Mezinárodní zkušební konsorcium STICH-3.0 (STICH-3)

Odůvodnění studie Důkazy z observačních studií srovnávajících dlouhodobé výsledky mezi perkutánní koronární intervencí (PCI), bypassem koronární artérie (CABG) a léčebnou terapií u pacientů s iLVSD jsou nekonzistentní a pravděpodobně ovlivněny zkreslením selekce, přičemž jsou přijímáni pacienti s nižším rizikem pro CABG než PCI. Ve velké observační studii zahrnující 4 794 pacientů se shodnou náchylností s LVEF < 35 % a ICHS zahrnující buď levou přední sestupnou tepnu nebo více cév, byla PCI spojena s významně vyšším rizikem dlouhodobé mortality a závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod ( MACE) ve srovnání s CABG, ale riziko cévní mozkové příhody bylo nižší u PCI. Síťová metaanalýza z roku 2020 porovnávající CABG, PCI a medikamentózní terapii (23 studií, 23 633 pacientů) naznačila, že CABG je preferovanou strategií se sníženým rizikem mortality, srdeční smrti, IM a urgentní opakovanou revaskularizací (RR). k lékařské terapii i PCI. Populační kohortová studie ze Švédska zahrnující 2 509 pacientů v letech 2000–2018 s ejekční frakcí levé komory < 50 % také uvedla významně nižší riziko úmrtí s CABG vs. PCI (poměr šancí 0,62; 95 % CI 0,41–0,96, p= 0,03).

V současnosti chybí důkazy z randomizovaných studií zaměřených na srovnání mortality ze všech příčin mezi současnou nejmodernější PCI vs. CABG u pacientů s multicévní ICHS a iLVSD. Vzhledem k současné klinické rovnováze mezi oběma revaskularizačními modalitami u této vysoce rizikové populace je kriticky nutná definitivní odpověď, která by vedla klinickou praxi.

Mezinárodní konsorcium STICH 3.0 International Trial Consortium bylo založeno, aby se zabývalo tímto přetrvávajícím hlavolamem v rámci mezinárodní kolaborativní studie STICH 3.0.

Návrh studie Studie STICH 3.0 se skládá z několika samostatných národních studií, které byly všechny prospektivně navrženy mezinárodním řídícím výborem, aby byly zkombinovány v mezinárodní prospektivní metaanalýze údajů o jednotlivých pacientech zaměřené na zkoumání, zda CABG ve srovnání s PCI snižuje riziko úmrtí u pacientů s iLVSD. Údaje o jednotlivých pacientech z těchto národních RCT, které jsou nezávisle založeny na různých složených cílových parametrech účinnosti, budou shromážděny za účelem srovnání rizika mortality s PCI vs. CABG u pacientů s iLVSD. Každá národní studie bude zaměřena na konkrétní primární složený cílový bod a všechny budou shromažďovat mortalitu ze všech příčin jako sekundární cílový bod. Harmonizace prvků návrhu studie napříč národními studiemi umožní shromažďování dat pro porovnání obou revaskularizačních modalit z hlediska mortality s dostatečnou silou. Pacienti s podobnými zařazovacími a vylučovacími kritérii ve všech studiích budou sloučeni do velkého souboru dat, který bude sloužit pro cíl mezinárodní studie STICH 3.0.

3.1 Národní RCT zapojené do studie STICH 3.0 Švédsko: Primárním cílem je určit, zda PCI není horší než CABG pro revaskularizaci u 470 pacientů s ischemickým srdečním selháním a LVEF≤40 ve smyslu složeného úmrtí, cévní mozkové příhody, non- procedurální infarkt myokardu nebo srdeční selhání hospitalizace ve 3 letech.

Kanada: Primárním cílem je určit, zda je CABG ve srovnání s PCI lepší při snižování úmrtí ze všech příčin, cévní mozkové příhody, spontánního infarktu myokardu (MI), urgentní opakované revaskularizace (RR) nebo opětovného přijetí srdečního selhání (HF) oproti mediánu následného až 5 let u 754 pacientů s multicévní/LM CAD a iLVSD.

Austrálie a Nový Zéland: Primárním cílem je určit, zda PCI není horší než CABG, pokud jde o počet dní života mimo nemocnici (DAOH) v průměru 3 roky u 192 pacientů s iLVSD (LVEF≤40 % ) a multicévní ICHS, kteří jsou způsobilí k revaskularizaci.

Dánsko: Primárním cílem je určit, zda PCI není horší než CABG pro kombinaci mortality ze všech příčin, cévní mozkové příhody, IM nebo hospitalizace pro srdeční selhání po 5 letech u 1 550 pacientů s CAD a alespoň jedním z následujících: 1 ) závažné onemocnění ledvin; 2) HF (bez ohledu na LVEF); 3) závažná CAD (proximální onemocnění LAD nebo onemocnění 3 cév nebo se skóre SYNTAX <23; nebo onemocnění LM se skóre SYNTAX <33).

Německo: Primárním cílem je určit, zda je CABG lepší než PCI u 440 pacientů s relevantní ICHS a LVEF ≤ 40 % z hlediska úmrtí nebo kardiovaskulární rehospitalizace po 5 letech.

UK: Primárním cílem je určit, zda je CABG lepší než PCI z hlediska mortality ze všech příčin nebo kardiovaskulární hospitalizace při mediánu sledování 5 let u 630 pacientů s významnou ICHS a LVEF≤40 %.

USA: Primárním cílem je porovnat míru mortality, cévní mozkové příhody, neprocedurálního IM nebo KV hospitalizace u pacientů s ICHS a LVEF≤40 %.

Nizozemsko: Primárním cílem je určit, zda je CABG lepší než PCI ve snížení složeného souhrnu mortality ze všech příčin, cévní mozkové příhody, neprocedurálního infarktu myokardu, kardiovaskulární hospitalizace a dnů naživu a mimo nemocnici (složený cílový bod testovaný hierarchickým způsobem - win-ratio) u 400 pacientů s CAD a LVEF≤40 %.

3.2 Cíle studie a definice Primárním cílovým parametrem je mortalita ze všech příčin. Sekundární cílové parametry, které se shromažďují v každé národní studii, zahrnují: Smrt, cévní mozkovou příhodu nebo neprocedurální infarkt myokardu; Smrt nebo hospitalizace se srdečním selháním; Hospitalizace se srdečním selháním; koronární revaskularizace; Smrt nebo infarkt myokardu; Smrt nebo mrtvice. Nemocniční komplikace po proceduře indexování budou také shromažďovány jako bezpečnostní události. Definice používané v každé národní studii budou použity pro analýzu sekundárního cílového bodu mezinárodní kolaborativní studie STICH 3.0.

3.3 Intervence studie Všichni účastníci studie budou léčeni optimální léčebnou terapií založenou na současných národních pokynech pro klinickou praxi a podle uvážení srdečních týmů, včetně použití beta-blokátorů; ACEi, ARB nebo ARNi; MRA; ivabradin; diuretika; SGLT2i; a zařízení (ICD nebo CRT-D). Medikamentózní terapie sekundární prevence ICHS bude rovněž individualizována Heart Teams (protidestičková léčba, hypolipidemika atd.). Kompletní revaskularizace je cílem všech účastníků studie.

Revaskularizace pomocí PCI: U pacientů randomizovaných k PCI budou podporovány současné osvědčené postupy, včetně použití intrakoronární fyziologie (FFR, iFR, dPR nebo jiné technologie) a intrakoronárního zobrazování (IVUS a/nebo OCT). O CTO se budou starat specializovaní operátoři. V případě potřeby jsou povoleny postupné postupy.

Revaskularizace pomocí CABG: U pacientů randomizovaných k CABG bude volba provedení operace na pumpě nebo mimo pumpu ponechána na uvážení operátora na základě místní odbornosti. Levá vnitřní hrudní tepna je preferovaným štěpem pro LAD. Minimálně invazivní chirurgie není povolena. Použití multiarteriálního štěpu, intraoperační echokardiografie, epiaortální ultrazvuk a anestetická technika budou také přizpůsobeny pacientovi a centru, přičemž budou podporovány nejlepší současné postupy.

Sběr a shromažďování údajů Výchozí a procedurální údaje a také koncové body budou shromažďovány samostatně pro každou národní studii. Různé národní formuláře kazuistik budou obsahovat všechny klíčové datové body pro mezinárodní potenciální metaanalýzu údajů o jednotlivých pacientech. Tyto klíčové prvky formulářů kazuistiky budou zahrnovat: věk, LVEF, zobrazovací modalitu LVEF, koronární anatomii, životaschopnost myokardu, pohlaví, výšku, hmotnost, rasu, etnickou příslušnost, komorbidity, minulou anamnézu, stav AKS, základní léčbu, index podrobnosti postupu a nežádoucí příhody a koncové body.

Denominalizované a vyčištěné databáze budou přeneseny do datového koordinačního centra a sloučeny pro analýzy.

Statistické analýzy Nadřazenost CABG nad PCI bude vyhodnocena pomocí Bayesian Poissonova regresního modelu k analýze dat od času do události se základními riziky stratifikovanými podle studie a náhodným sklonem pro zohlednění rozdílů v léčebném účinku mezi studiemi, s použitím neinformativních předchozích .

6.1 Velikost vzorku Toto je analýza nadřazenosti. Za předpokladu nízké heterogenity v logaritmickém poměru úmrtí ze všech příčin mezi národními studiemi a kumulativní incidenci úmrtí 50 % po 7 letech v kontrolní skupině byla první analýza provedená poté, co všichni randomizovaní pacienti dosáhli alespoň 60 dnů sledování a medián sledování u všech pacientů je alespoň 4 roky, bude mít alespoň 80% schopnost detekovat poměr frekvence 0,85 ve prospěch CABG, pokud lze analyzovat 2 000 pacientů, a alespoň 90% schopnost detekovat poměr četnosti 0,85, pokud lze analyzovat alespoň 2800 pacientů.

Účastníci etiky každé národní RCT poskytnou svůj informovaný souhlas se zahrnutím jejich údajů do analýzy popsané v tomto protokolu v době poskytnutí souhlasu se zkouškou.

S údaji bude nakládáno v souladu s platnými národními předpisy, včetně obecného nařízení EU o ochraně osobních údajů tam, kde je to relevantní. Obsah formuláře informovaného souhlasu je v souladu s příslušnými právními předpisy o integritě a ochraně údajů. V informacích o subjektu a ve formuláři informovaného souhlasu budou subjektu poskytnuty úplné informace o tom, jak bude probíhat shromažďování, používání a zveřejňování údajů ze studie. Informace o subjektu a formulář informovaného souhlasu vysvětlí, jak jsou údaje studie uchovávány, aby byla zachována důvěrnost v souladu s národní legislativou týkající se údajů. Veškeré informace zpracovávané zadavatelem budou pseudonymizovány a označeny kódem studie. Národní informační letáky pro pacienty a formuláře souhlasu budou obsahovat jasné znění, které umožní pseudoanonymizovaným údajům opustit každou zemi a získat je Oxfordská univerzita. Ve formuláři informovaného souhlasu bude také vysvětleno, že pro ověření údajů mohou oprávnění zástupci zadavatele, stejně jako příslušný orgán, požadovat přístup k částem zdravotní dokumentace nebo studijních záznamů, které jsou pro studii relevantní, včetně anamnézy subjektu.