Consorcio de prueba internacional STICH-3.0 (STICH-3)

Justificación del estudio La evidencia de los estudios observacionales que comparan los resultados a largo plazo entre la intervención coronaria percutánea (PCI), el injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) y la terapia médica en pacientes con iLVSD es inconsistente y probablemente afectada por el sesgo de selección, y se aceptan pacientes de menor riesgo. para CABG que PCI. En un gran estudio observacional que incluyó a 4.794 pacientes emparejados por propensión con una FEVI <35 % y EAC que afectaba a la arteria descendente anterior izquierda o a múltiples vasos, la ICP se asoció con un riesgo significativamente mayor de mortalidad a largo plazo y de eventos cardiovasculares adversos mayores ( MACE) en comparación con CABG, pero el riesgo de accidente cerebrovascular fue menor con PCI. Un metanálisis en red de 2020 que comparó la CABG, la ICP y el tratamiento médico (23 estudios, 23 633 pacientes) sugirió que la CABG era la estrategia preferida, con un riesgo reducido de mortalidad, muerte cardíaca, infarto de miocardio y revascularización repetida (RR) urgente en comparación tanto a la terapia médica como a la PCI. Un estudio de cohortes a nivel poblacional de Suecia que incluyó a 2509 pacientes de 2000 a 2018 con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 % también informó un riesgo significativamente menor de muerte con CABG frente a PCI (odds ratio 0,62; IC del 95 % 0,41-0,96, p= 0,03).

Actualmente hay una falta de evidencia de ensayos aleatorizados potenciados para comparar la mortalidad por todas las causas entre la ICP de última generación frente a la CABG en pacientes con CAD de múltiples vasos y iLVSD. Dado el equilibrio clínico actual entre ambas modalidades de revascularización en esta población de alto riesgo, se requiere de manera crítica una respuesta definitiva para guiar la práctica clínica.

El Consorcio Internacional de Ensayo STICH 3.0 Internacional se ha establecido para abordar este enigma en curso en el Estudio Colaborativo Internacional STICH 3.0.

Diseño del estudio El estudio STICH 3.0 se compone de varios ensayos nacionales individuales que fueron diseñados prospectivamente por un comité directivo multinacional para combinarlos en un metanálisis internacional prospectivo de datos de pacientes individuales con el fin de examinar si la CABG en comparación con la PCI reduce el riesgo de muerte en pacientes con iLVSD. Los datos de pacientes individuales de estos ECA nacionales, que tienen un poder estadístico independiente para diferentes criterios de valoración compuestos de eficacia, se combinarán para comparar el riesgo de mortalidad con PCI frente a CABG en pacientes con iLVSD. Cada estudio nacional tendrá potencia para un criterio de valoración principal compuesto específico y todos recopilarán la mortalidad por todas las causas como criterio de valoración secundario. La armonización de los elementos de diseño del estudio en los ensayos nacionales permitirá la combinación de datos para comparar ambas modalidades de revascularización en términos de mortalidad con suficiente potencia. Los pacientes con criterios de inclusión y exclusión similares en todos los ensayos se fusionarán en un gran conjunto de datos potenciado para el objetivo del estudio internacional STICH 3.0.

3.1 ECA nacionales involucrados en el estudio STICH 3.0 Suecia: El objetivo principal es determinar si la ICP no es inferior a la CABG para la revascularización en 470 pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica y FEVI≤40 en términos del compuesto de muerte, accidente cerebrovascular, no procedimiento de infarto de miocardio o hospitalización por insuficiencia cardíaca a los 3 años.

Canadá: el objetivo principal es determinar si la CABG en comparación con la PCI es superior para reducir la muerte por todas las causas, el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio (IM) espontáneo, la revascularización repetida (RR) urgente o el reingreso por insuficiencia cardíaca (IC) durante una mediana de seguimiento. de 5 años en 754 pacientes con CAD multivaso/LM y iLVSD.

Australia y Nueva Zelanda: el objetivo principal es determinar si la ICP no es inferior a la CABG en términos de número de días con vida fuera del hospital (DAOH) durante un promedio de 3 años en 192 pacientes con iLVSD (LVEF≤40% ) y CAD de múltiples vasos que son elegibles para la revascularización.

Dinamarca: el objetivo principal es determinar si la ICP no es inferior a la CABG para el compuesto de mortalidad por todas las causas, accidente cerebrovascular, IM u hospitalización por IC a los 5 años en 1550 pacientes con CAD y al menos uno de los siguientes: 1 ) enfermedad renal grave; 2) IC (independientemente de la FEVI); 3) EAC grave (enfermedad de la DA proximal o enfermedad de 3 vasos o con una puntuación SYNTAX <23; o enfermedad del LM con una puntuación SYNTAX <33).

Alemania: El objetivo principal es determinar si la CABG es superior a la PCI en 440 pacientes con EAC relevante y FEVI ≤40 % en términos de muerte o rehospitalización cardiovascular a los 5 años.

Reino Unido: el objetivo principal es determinar si la CABG es superior a la PCI en términos de mortalidad por todas las causas u hospitalización cardiovascular en una mediana de seguimiento de 5 años en 630 pacientes con EAC significativa y FEVI≤40%.

EE. UU.: El objetivo principal es comparar las tasas de mortalidad, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio no relacionado con el procedimiento u hospitalización CV en pacientes con EAC y FEVI ≤40 %.

Países Bajos: el objetivo principal es determinar si la CABG es superior a la PCI en la reducción del compuesto de mortalidad por todas las causas, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio no relacionado con el procedimiento, hospitalización cardiovascular y días con vida y fuera del hospital (criterio de valoración compuesto probado de forma jerárquica - win-ratio) en 400 pacientes con CAD y LVEF≤40%.

3.2 Criterios de valoración y definiciones del estudio El criterio principal de valoración es la mortalidad por todas las causas. Los criterios de valoración secundarios que se recopilan en cada ensayo nacional incluyen: muerte, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio no relacionado con el procedimiento; Hospitalización por muerte o insuficiencia cardíaca; hospitalización por insuficiencia cardíaca; revascularización coronaria; muerte o infarto de miocardio; Muerte o accidente cerebrovascular. Las complicaciones intrahospitalarias posteriores al procedimiento índice también se recogerán como eventos de seguridad. Las definiciones utilizadas por cada estudio nacional se utilizarán para el análisis de criterio de valoración secundario del Estudio Colaborativo Internacional STICH 3.0.

3.3 Intervenciones del estudio Todos los participantes del estudio recibirán un tratamiento médico óptimo basado en las guías de práctica clínica contemporáneas nacionales, ya discreción de los Heart Teams, incluido el uso de betabloqueantes; ACEi, ARB o ARNi; MRA; ivabradina; diuréticos; SGLT2i; y dispositivos (ICD o CRT-D). La terapia médica para la prevención secundaria de la EAC también será individualizada por Heart Teams (terapia antiplaquetaria, hipolipemiantes, etc.). La revascularización completa es el objetivo de todos los participantes del estudio.

Revascularización por PCI: para los pacientes aleatorizados a PCI, se alentarán las mejores prácticas contemporáneas, incluido el uso de fisiología intracoronaria (FFR, iFR, dPR u otras tecnologías) y de imágenes intracoronarias (IVUS y/u OCT). Los CTO serán tratados por operadores dedicados. Los procedimientos por etapas están permitidos si es necesario.

Revascularización por CABG: para los pacientes asignados aleatoriamente a CABG, la elección de realizar una cirugía con bomba o sin bomba se dejará a discreción del operador en función de la experiencia local. La arteria torácica interna izquierda es el injerto preferido para la LAD. No se permite la cirugía mínimamente invasiva. El uso de injerto multiarterial, ecocardiografía intraoperatoria, ecografía epiaórtica y técnica anestésica también se adaptará al paciente y al centro, y se fomentarán las mejores prácticas contemporáneas.

Recopilación y combinación de datos Los datos de referencia y de procedimiento, así como los criterios de valoración, se recopilarán por separado para cada ensayo nacional. Los diferentes formularios de informes de casos nacionales contendrán todos los puntos de datos clave para el metanálisis internacional prospectivo de datos de pacientes individuales. Estos elementos clave de los formularios de informes de casos incluirán: edad, FEVI, modalidad de imagen de la FEVI, anatomía coronaria, viabilidad miocárdica, sexo, altura, peso, raza, origen étnico, comorbilidades, antecedentes médicos, estado del SCA, medicación inicial, índice detalles del procedimiento y eventos adversos, y criterios de valoración.

Las bases de datos nominalizadas y limpias se transferirán al centro de coordinación de datos y se fusionarán para los análisis.

Análisis estadísticos La superioridad de CABG sobre PCI se evaluará utilizando un modelo de regresión bayesiano de Poisson para analizar los datos de tiempo hasta el evento con riesgos de referencia estratificados por ensayo y una pendiente aleatoria para tener en cuenta la variación en el efecto del tratamiento entre ensayos, utilizando antecedentes no informativos .

6.1 Tamaño de la muestra Este es un análisis de superioridad. Suponiendo una baja heterogeneidad en el índice logarítmico de muerte por todas las causas entre los ensayos nacionales y una incidencia acumulada de muerte del 50 % a los 7 años en el grupo de control, el primer análisis, realizado después de que todos los pacientes aleatorizados hayan alcanzado al menos 60 días de el seguimiento y la mediana de seguimiento en todos los pacientes es de al menos 4 años, tendrá al menos un 80 % de poder para detectar un cociente de tasas de 0,85 a favor de la CABG si se pueden analizar 2000 pacientes, y al menos un 90 % de poder para detectar una razón de tasas de 0,85 si se pueden analizar al menos 2800 pacientes.

Ética Los participantes de cada ECA nacional darán su consentimiento informado para que sus datos se incluyan en el análisis descrito en este protocolo en el momento de dar su consentimiento para el ensayo.

Los datos se tratarán de conformidad con las normativas nacionales vigentes, incluido el Reglamento general de protección de datos de la UE, cuando corresponda. El contenido del formulario de consentimiento informado cumple con la legislación pertinente sobre integridad y protección de datos. En la información del sujeto y el formulario de consentimiento informado, el sujeto recibirá información completa sobre cómo se llevará a cabo la recopilación, el uso y la publicación de los datos del estudio. La información del sujeto y el formulario de consentimiento informado explicarán cómo se almacenan los datos del estudio para mantener la confidencialidad de acuerdo con la legislación nacional sobre datos. Toda la información procesada por el patrocinador será seudonimizada e identificada con código de estudio. Los folletos nacionales de información del paciente y los formularios de consentimiento contendrán una redacción clara que permita que los datos seudoanonimizados salgan de cada país y sean recibidos por la Universidad de Oxford. El formulario de consentimiento informado también explicará que, para la verificación de los datos, los representantes autorizados del patrocinador, así como la autoridad pertinente, pueden requerir acceso a partes de los registros médicos o registros del estudio que sean relevantes para el estudio, incluido el historial médico del sujeto.