STICH-3.0 International Trial Consortium (STICH-3)

Justificativa do estudo A evidência de estudos observacionais comparando resultados de longo prazo entre intervenção coronária percutânea (ICP), enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) e terapia médica em pacientes com iLVSD é inconsistente e provavelmente afetada por viés de seleção, com pacientes de menor risco sendo aceitos para CABG do que PCI. Em um grande estudo observacional incluindo 4.794 pacientes pareados por propensão com FEVE <35% e DAC envolvendo a artéria descendente anterior esquerda ou múltiplos vasos, a ICP foi associada a um risco significativamente maior de mortalidade a longo prazo e de eventos cardiovasculares adversos importantes ( MACE) em comparação com CABG, mas o risco de acidente vascular cerebral foi menor com ICP. Uma meta-análise de rede de 2020 comparando CABG, ICP e terapia médica (23 estudos, 23.633 pacientes) sugeriu que CABG era a estratégia preferida, com risco reduzido de mortalidade, morte cardíaca, infarto do miocárdio e revascularização urgente repetida (RR) em comparação tanto à terapia médica quanto à ICP. Um estudo de coorte em nível populacional da Suécia, incluindo 2.509 pacientes de 2000-2018 com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%, também relatou um risco significativamente menor de morte com CABG vs. ICP (odds ratio 0,62; IC 95% 0,41-0,96, p= 0,03).

Atualmente, faltam evidências de estudos randomizados para comparar mortalidade por todas as causas entre ICP de última geração versus CABG em pacientes com DAC multiarterial e iLVSD. Dado o atual equilíbrio clínico entre as duas modalidades de revascularização nessa população de alto risco, uma resposta definitiva é extremamente necessária para orientar a prática clínica.

O International STICH 3.0 International Trial Consortium foi estabelecido para resolver este enigma em andamento no STICH 3.0 International Collaborative Study.

Desenho do estudo O estudo STICH 3.0 é composto por vários ensaios nacionais individuais que foram todos projetados prospectivamente por um comitê diretor multinacional para serem combinados em uma meta-análise prospectiva internacional de dados de pacientes individuais com o objetivo de examinar se CABG em comparação com ICP reduz o risco de morte em pacientes com iLVSD. Os dados individuais dos pacientes desses RCTs nacionais, que são alimentados de forma independente para diferentes desfechos de eficácia compostos, serão agrupados para comparar o risco de mortalidade com PCI versus CABG em pacientes com iLVSD. Cada estudo nacional terá poder para um desfecho primário composto específico e todos coletarão todas as causas de mortalidade como um desfecho secundário. A harmonização dos elementos do desenho do estudo nos ensaios nacionais permitirá o agrupamento de dados para comparar ambas as modalidades de revascularização em termos de mortalidade com poder suficiente. Pacientes com critérios de inclusão e exclusão semelhantes em todos os ensaios serão mesclados em um grande conjunto de dados desenvolvido para o objetivo do estudo internacional STICH 3.0.

3.1 RCTs nacionais envolvidos no estudo STICH 3.0 Suécia: O objetivo principal é determinar se a ICP é não inferior à CABG para revascularização em 470 pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica e FEVE≤40 em termos de morte, acidente vascular cerebral, não infarto do miocárdio processual ou hospitalização por insuficiência cardíaca em 3 anos.

Canadá: O objetivo principal é determinar se a CABG em comparação com a ICP é superior na redução de todas as causas de morte, acidente vascular cerebral, infarto espontâneo do miocárdio (IM), revascularização urgente repetida (RR) ou reinternação por insuficiência cardíaca (IC) em um seguimento médio até 5 anos em 754 pacientes com multiarterial/LM CAD e iLVSD.

Austrália e Nova Zelândia: O objetivo principal é determinar se a ICP não é inferior à CABG em termos de número de dias de vida fora do hospital (DAOH) durante uma média de 3 anos em 192 pacientes com iLVSD (LVEF≤40% ) e DAC multiarteriais elegíveis para revascularização.

Dinamarca: O objetivo principal é determinar se a ICP é não inferior à CABG para o composto de mortalidade por todas as causas, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou hospitalização por IC em 5 anos em 1.550 pacientes com DAC e pelo menos um dos seguintes: 1 ) doença renal grave; 2) IC (independente da FEVE); 3) DAC grave (doença LAD proximal ou doença triarterial ou com pontuação SYNTAX <23; ou doença de LM com pontuação SYNTAX <33).

Alemanha: O objetivo primário é determinar se a CABG é superior à ICP em 440 pacientes com DAC relevante e FEVE≤40% em termos de morte ou reinternação cardiovascular em 5 anos.

Reino Unido: O objetivo primário é determinar se a CABG é superior à ICP em termos de mortalidade por todas as causas ou hospitalização cardiovascular em um acompanhamento médio de 5 anos em 630 pacientes com DAC significativa e FEVE≤40%.

EUA: O objetivo primário é comparar as taxas de mortalidade, AVC, IAM não processual ou hospitalização CV em pacientes com DAC e FEVE≤40%.

Holanda: O objetivo principal é determinar se a CABG é superior à ICP na redução do composto de mortalidade por todas as causas, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio não processual, hospitalização cardiovascular e dias de vida e fora do hospital (endpoint composto testado de forma hierárquica - win-ratio) em 400 pacientes com DAC e FEVE≤40%.

3.2 Desfechos e definições do estudo O objetivo primário é a mortalidade por todas as causas. Os desfechos secundários coletados em cada estudo nacional incluem: morte, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio não processual; Hospitalização por morte ou insuficiência cardíaca; hospitalização por insuficiência cardíaca; revascularização coronária; Morte ou infarto do miocárdio; Morte ou AVC. As complicações intra-hospitalares após o procedimento índice também serão coletadas como eventos de segurança. As definições usadas por cada estudo nacional serão usadas para análise de desfecho secundário do Estudo Colaborativo Internacional STICH 3.0.

3.3 Intervenções do estudo Todos os participantes do estudo serão tratados com terapia médica otimizada com base nas diretrizes nacionais de prática clínica contemporânea e a critério do Heart Teams, incluindo o uso de betabloqueadores; ACEi, ARB ou ARNi; MRAs; ivabradina; diuréticos; SGLT2i; e dispositivos (CDI ou CRT-D). A terapia médica para prevenção secundária de DAC também será individualizada pelos Heart Teams (terapia antiplaquetária, hipolipemiantes, etc.). A revascularização completa é o objetivo de todos os participantes do estudo.

Revascularização por ICP: Para pacientes randomizados para ICP, as melhores práticas contemporâneas serão incentivadas, incluindo o uso de fisiologia intracoronária (FFR, iFR, dPR ou outras tecnologias) e de imagem intracoronária (IVUS e/ou OCTs). Os CTOs serão tratados por operadores dedicados. Procedimentos escalonados são permitidos, se necessário.

Revascularização por CABG: Para pacientes randomizados para CABG, a opção de realizar cirurgia com ou sem CEC ficará a critério do operador com base na experiência local. A artéria torácica interna esquerda é o enxerto preferido para a ADA. A cirurgia minimamente invasiva não é permitida. O uso de enxerto multiarterial, ecocardiografia intraoperatória, ultrassom epiaórtico e técnica anestésica também serão adaptados ao paciente e ao centro, com as melhores práticas contemporâneas incentivadas.

Coleta e agrupamento de dados Os dados de linha de base e de procedimento, bem como os desfechos, serão coletados separadamente para cada ensaio nacional. Os diferentes formulários de relatórios de casos nacionais conterão todos os pontos de dados principais para a meta-análise prospectiva internacional de dados de pacientes individuais. Esses elementos-chave dos formulários de relato de caso incluirão: idade, FEVE, modalidade de imagem da FEVE, anatomia coronária, viabilidade miocárdica, sexo, altura, peso, raça, etnia, comorbidades, histórico médico anterior, estado de SCA, medicação de base, índice detalhes processuais e eventos adversos e pontos finais.

Bancos de dados denominados e limpos serão transferidos para o centro de coordenação de dados e mesclados para análises.

Análises estatísticas A superioridade da CABG sobre a ICP será avaliada usando um modelo de regressão de Poisson Bayesiano para analisar dados de tempo até o evento com riscos de linha de base estratificados por ensaio e uma inclinação aleatória para contabilizar a variação no efeito do tratamento entre os ensaios, usando prioris não informativos .

6.1 Tamanho da amostra Esta é uma análise de superioridade. Assumindo baixa heterogeneidade na razão logarítmica de morte por todas as causas entre os ensaios nacionais e uma incidência cumulativa de morte de 50% em 7 anos no grupo de controle, a primeira análise, realizada após todos os pacientes randomizados atingirem pelo menos 60 dias de acompanhamento e o acompanhamento médio em todos os pacientes é de pelo menos 4 anos, terá pelo menos 80% de poder para detectar uma razão de taxa de 0,85 a favor da CABG se 2.000 pacientes puderem ser analisados ​​e pelo menos 90% de poder para detectar uma razão de taxa de 0,85 se pelo menos 2800 pacientes puderem ser analisados.

Ética Os participantes de cada RCT nacional fornecerão seu consentimento informado para que seus dados sejam incluídos na análise descrita neste protocolo no momento de fornecer seu consentimento para o estudo.

Os dados serão tratados em conformidade com os regulamentos nacionais em vigor, incluindo o Regulamento Geral de Proteção de Dados da UE, quando aplicável. O conteúdo do formulário de consentimento informado está em conformidade com a legislação relevante de integridade e proteção de dados. Nas informações do sujeito e no formulário de consentimento informado, o sujeito receberá informações completas sobre como ocorrerá a coleta, uso e publicação dos dados do estudo. As informações do sujeito e o formulário de consentimento informado explicarão como os dados do estudo são armazenados para manter a confidencialidade de acordo com a legislação nacional de dados. Todas as informações processadas pelo patrocinador serão pseudonimizadas e identificadas com o código do estudo. Os folhetos nacionais de informação do paciente e os formulários de consentimento conterão palavras claras que permitem que dados pseudo-anonimizados saiam de cada país e sejam recebidos pela Universidade de Oxford. O formulário de consentimento informado também explicará que, para verificação dos dados, os representantes autorizados do patrocinador, bem como a autoridade relevante, podem exigir acesso a partes dos prontuários médicos ou registros do estudo que sejam relevantes para o estudo, incluindo o histórico médico do sujeito.