STICH-3.0 Internationaal Trial Consortium (STICH-3)

Onderbouwing van het onderzoek Het bewijs uit observationele onderzoeken waarin langetermijnresultaten worden vergeleken tussen percutane coronaire interventie (PCI), coronaire bypass-transplantaat (CABG) en medische therapie bij patiënten met iLVSD is inconsistent en wordt waarschijnlijk beïnvloed door selectiebias, waarbij patiënten met een lager risico worden geaccepteerd voor CABG dan PCI. In een grote observationele studie met 4.794 propensity-matched patiënten met een LVEF <35% en CAD waarbij ofwel de linker anterieure dalende arterie of meerdere vaten betrokken waren, werd PCI geassocieerd met een significant hoger risico op mortaliteit op de lange termijn en op ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen ( MACE) in vergelijking met CABG, maar het risico op een beroerte was lager met PCI. Een netwerkmeta-analyse uit 2020 waarin CABG, PCI en medische therapie werden vergeleken (23 studies, 23.633 patiënten) suggereerde dat CABG de geprefereerde strategie was, met een verminderd risico op mortaliteit, hartdood, MI en urgente herhaalde revascularisatie (RR) in vergelijking met zowel medische therapie als PCI. Een cohortstudie op populatieniveau uit Zweden met 2.509 patiënten uit 2000-2018 met een linkerventrikelejectiefractie <50% rapporteerde ook een significant lager risico op overlijden met CABG vs. PCI (odds ratio 0,62; 95%CI 0,41-0,96, p = 0,03).

Er is momenteel een gebrek aan bewijs uit gerandomiseerde onderzoeken om sterfte door alle oorzaken te vergelijken tussen hedendaagse state-of-the-art PCI versus CABG bij patiënten met meervatslijden en iLVSD. Gezien het huidige klinische evenwicht tussen beide revascularisatiemodaliteiten in deze populatie met een hoog risico, is een definitief antwoord essentieel om de klinische praktijk te begeleiden.

Het International STICH 3.0 International Trial Consortium is opgericht om dit voortdurende raadsel in de STICH 3.0 International Collaborative Study aan te pakken.

Onderzoeksopzet Het STICH 3.0-onderzoek is samengesteld uit verschillende individuele nationale onderzoeken die allemaal prospectief zijn ontworpen door een multinationale stuurgroep om te worden gecombineerd in een internationale prospectieve meta-analyse van individuele patiëntgegevens die wordt aangestuurd om te onderzoeken of CABG in vergelijking met PCI het risico op overlijden bij patiënten met iLVSD. Individuele patiëntgegevens van deze nationale RCT's, die onafhankelijk worden aangedreven voor verschillende samengestelde werkzaamheidseindpunten, zullen worden samengevoegd om het mortaliteitsrisico te vergelijken met PCI versus CABG bij patiënten met iLVSD. Elke nationale studie zal worden aangedreven voor een specifiek primair samengesteld eindpunt en alle zullen mortaliteit door alle oorzaken verzamelen als secundair eindpunt. Door de ontwerpelementen van de studie in de nationale onderzoeken te harmoniseren, kunnen gegevens worden gebundeld om beide revascularisatiemodaliteiten met voldoende power te vergelijken in termen van mortaliteit. Patiënten met vergelijkbare inclusie- en exclusiecriteria in alle onderzoeken zullen worden samengevoegd in een grote dataset die wordt aangedreven voor het doel van de internationale STICH 3.0-studie.

3.1 Nationale RCT's betrokken bij de STICH 3.0-studie Zweden: Het primaire doel is om te bepalen of PCI niet-inferieur is aan CABG voor revascularisatie bij 470 patiënten met ischemisch hartfalen en LVEF≤40 in termen van de samenstelling van overlijden, beroerte, niet- procedureel myocardinfarct of ziekenhuisopname voor hartfalen na 3 jaar.

Canada: Het primaire doel is om te bepalen of CABG in vergelijking met PCI superieur is in het verminderen van overlijden door alle oorzaken, beroerte, spontaan myocardinfarct (MI), urgente herhaalde revascularisatie (RR) of heropname door hartfalen (HF) gedurende een mediane follow-up. tot 5 jaar bij 754 patiënten met multivessel/LM CAD en iLVSD.

Australië en Nieuw-Zeeland: Het primaire doel is om te bepalen of PCI niet-inferieur is aan CABG in termen van het aantal dagen dat het ziekenhuis niet is opgenomen (DAOH) over een periode van gemiddeld 3 jaar bij 192 patiënten met iLVSD (LVEF≤40% ) en CAD met meerdere vaten die in aanmerking komen voor revascularisatie.

Denemarken: Het primaire doel is om te bepalen of PCI niet-inferieur is aan CABG voor de samenstelling van sterfte door alle oorzaken, beroerte, MI of ziekenhuisopname voor HF na 5 jaar bij 1.550 patiënten met CAD en ten minste een van de volgende: 1 ) ernstige nierziekte; 2) HF (ongeacht LVEF); 3) ernstige CAD (proximale LAD-ziekte of 3-vatenziekte of met een SYNTAX-score <23; of LM-ziekte met een SYNTAX-score <33).

Duitsland: Het primaire doel is om te bepalen of CABG superieur is aan PCI bij 440 patiënten met relevante CAD en LVEF≤40% in termen van overlijden of cardiovasculaire heropname na 5 jaar.

UK: Het primaire doel is om te bepalen of CABG superieur is aan PCI in termen van mortaliteit door alle oorzaken of cardiovasculaire ziekenhuisopname bij een mediane follow-up van 5 jaar bij 630 patiënten met significante CAD en LVEF≤40%.

VS: Het primaire doel is om de mortaliteit, beroerte, niet-procedureel MI of CV ziekenhuisopname bij patiënten met CAD en LVEF≤40% te vergelijken.

Nederland: Het primaire doel is om te bepalen of CABG superieur is aan PCI bij het verminderen van de samenstelling van sterfte door alle oorzaken, beroerte, niet-procedureel MI, cardiovasculaire ziekenhuisopname en Days Alive en Out of the Hospital (samengesteld eindpunt dat op een hiërarchische manier is getest - win-ratio) bij 400 patiënten met CAD en LVEF≤40%.

3.2 Onderzoekseindpunten en definities Het primaire eindpunt is sterfte door alle oorzaken. Secundaire eindpunten die in elk nationaal onderzoek worden verzameld, zijn onder meer: ​​overlijden, beroerte of niet-procedureel myocardinfarct; Ziekenhuisopname bij overlijden of hartfalen; Ziekenhuisopname voor hartfalen; Coronaire revascularisatie; Overlijden of hartinfarct; Dood of beroerte. Complicaties in het ziekenhuis na een indexprocedure worden ook verzameld als veiligheidsgebeurtenissen. De definities die door elke nationale studie worden gebruikt, zullen worden gebruikt voor secundaire eindpuntanalyse van de STICH 3.0 International Collaborative Study.

3.3 Studie-interventies Alle deelnemers aan de studie zullen worden behandeld met optimale medische therapie op basis van nationale hedendaagse klinische praktijkrichtlijnen en naar goeddunken van de hartteams, inclusief het gebruik van bètablokkers; ACEi, ARB of ARNi; MRA's; ivabradine; diuretica; SGLT2i; en apparaten (ICD of CRT-D). Medische therapie voor secundaire preventie van CAD zal ook geïndividualiseerd worden door Heart Teams (plaatjesaggregatieremmers, lipidenverlagende middelen, enz.). Volledige revascularisatie is het doel voor alle studiedeelnemers.

Revascularisatie door PCI: Voor patiënten die gerandomiseerd zijn naar PCI, zullen hedendaagse best practices worden aangemoedigd, waaronder het gebruik van intracoronaire fysiologie (FFR, iFR, dPR of andere technologieën) en van intracoronaire beeldvorming (IVUS en/of OCT's). CTO's worden behandeld door toegewijde operators. Indien nodig zijn gefaseerde procedures toegestaan.

Revascularisatie door CABG: Voor patiënten die gerandomiseerd zijn naar CABG, wordt de keuze van het uitvoeren van on-pump of off-pump chirurgie overgelaten aan het oordeel van de operator op basis van de lokale expertise. De linker interne thoracale slagader is het geprefereerde transplantaat voor de LAD. Minimaal invasieve chirurgie is niet toegestaan. Het gebruik van multi-arterieel transplantaat, intraoperatieve echocardiografie, epiaortale echografie en anesthesietechniek zal ook worden afgestemd op de patiënt en het centrum, waarbij de beste hedendaagse praktijken worden aangemoedigd.

Gegevensverzameling en pooling Baseline- en procedurele gegevens, evenals eindpunten, zullen afzonderlijk worden verzameld voor elk nationaal onderzoek. De verschillende nationale casusrapportageformulieren zullen alle belangrijke datapunten bevatten voor de internationale prospectieve meta-analyse van individuele patiëntgegevens. Deze sleutelelementen van de casusrapportformulieren omvatten: leeftijd, LVEF, LVEF-beeldvormingsmodaliteit, coronaire anatomie, myocardiale levensvatbaarheid, geslacht, lengte, gewicht, ras, etniciteit, co-morbiditeiten, medische voorgeschiedenis, ACS-status, basislijnmedicatie, index procedurele details en ongewenste voorvallen en eindpunten.

Gedenominaliseerde en opgeschoonde databases worden overgebracht naar het datacoördinatiecentrum en samengevoegd voor analyses.

Statistische analyses De superioriteit van CABG ten opzichte van PCI zal worden geëvalueerd met behulp van een Bayesiaans Poisson-regressiemodel om tijd-tot-gebeurtenisgegevens te analyseren met basislijnrisico's gestratificeerd per studie en een willekeurige helling om rekening te houden met variatie in behandelingseffect tussen onderzoeken, met behulp van niet-informatieve priors .

6.1 Steekproefomvang Dit is een superioriteitsanalyse. Uitgaande van een lage heterogeniteit in de log rate-ratio van overlijden door alle oorzaken tussen nationale onderzoeken en een cumulatieve incidentie van overlijden van 50% na 7 jaar in de controlegroep, werd de eerste analyse uitgevoerd nadat alle gerandomiseerde patiënten ten minste 60 dagen follow-up en de mediane follow-up voor alle patiënten is ten minste 4 jaar, heeft ten minste 80% power om een ​​rate ratio van 0,85 in het voordeel van CABG te detecteren als 2.000 patiënten kunnen worden geanalyseerd, en ten minste 90% power om een rate ratio van 0,85 detecteren als ten minste 2800 patiënten kunnen worden geanalyseerd.

Ethiek Deelnemers aan elke nationale RCT zullen hun geïnformeerde toestemming geven voor opname van hun gegevens in de analyse beschreven in dit protocol op het moment dat ze hun toestemming geven voor het onderzoek.

Gegevens worden behandeld in overeenstemming met de geldende nationale regelgeving, met inbegrip van de algemene verordening gegevensbescherming van de EU, indien van toepassing. De inhoud van het formulier voor geïnformeerde toestemming voldoet aan de relevante wetgeving op het gebied van integriteit en gegevensbescherming. In de proefpersooninformatie en het toestemmingsformulier krijgt de proefpersoon volledige informatie over de manier waarop de verzameling, het gebruik en de publicatie van zijn onderzoeksgegevens zal plaatsvinden. De proefpersooninformatie en het formulier voor geïnformeerde toestemming zullen uitleggen hoe onderzoeksgegevens worden opgeslagen om de vertrouwelijkheid te behouden in overeenstemming met de nationale gegevenswetgeving. Alle informatie die door de sponsor wordt verwerkt, wordt gepseudonimiseerd en geïdentificeerd met een studiecode. Nationale patiëntenbijsluiters en toestemmingsformulieren zullen duidelijke bewoordingen bevatten waardoor pseudo-geanonimiseerde gegevens elk land kunnen verlaten en kunnen worden ontvangen door de Universiteit van Oxford. Op het formulier voor geïnformeerde toestemming wordt ook uitgelegd dat voor verificatie van de gegevens gemachtigde vertegenwoordigers van de sponsor, evenals de relevante autoriteit, toegang kunnen vragen tot delen van medische dossiers of onderzoeksdossiers die relevant zijn voor het onderzoek, inclusief de medische geschiedenis van de proefpersoon.