STICH-3.0 Internationales Versuchskonsortium (STICH-3)

Begründung der Studie Die Evidenz aus Beobachtungsstudien zum Vergleich der Langzeitergebnisse zwischen perkutaner Koronarintervention (PCI), Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) und medikamentöser Therapie bei Patienten mit iLVSD ist widersprüchlich und wahrscheinlich von Selektionsbias beeinflusst, wobei Patienten mit geringerem Risiko akzeptiert werden für CABG als PCI. In einer großen Beobachtungsstudie mit 4.794 propensity-matched Patienten mit einer LVEF < 35 % und KHK, die entweder die linke vordere absteigende Arterie oder mehrere Gefäße betraf, war die PCI mit einem signifikant höheren Risiko für langfristige Mortalität und schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse verbunden ( MACE) im Vergleich zu CABG, aber das Schlaganfallrisiko war bei PCI geringer. Eine Netzwerk-Metaanalyse aus dem Jahr 2020 zum Vergleich von CABG, PCI und medikamentöser Therapie (23 Studien, 23.633 Patienten) deutete darauf hin, dass CABG die bevorzugte Strategie war, mit einem reduzierten Risiko für Mortalität, Herztod, MI und dringender wiederholter Revaskularisation (RR). sowohl zur medikamentösen Therapie als auch zur PCI. Eine Kohortenstudie auf Bevölkerungsebene aus Schweden mit 2.509 Patienten von 2000–2018 mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <50 % berichtete ebenfalls über ein signifikant geringeres Sterberisiko bei CABG vs. PCI (Odds Ratio 0,62; 95 % KI 0,41–0,96, p = 0,03).

Derzeit fehlt es an Evidenz aus randomisierten Studien, die darauf ausgelegt sind, die Gesamtmortalität zwischen moderner PCI und CABG bei Patienten mit Mehrgefäß-KHK und iLVSD zu vergleichen. Angesichts des derzeitigen klinischen Gleichgewichts zwischen beiden Revaskularisierungsmodalitäten in dieser Hochrisikopopulation ist eine endgültige Antwort von entscheidender Bedeutung, um die klinische Praxis zu leiten.

Das International STICH 3.0 International Trial Consortium wurde gegründet, um dieses anhaltende Rätsel in der STICH 3.0 International Collaborative Study anzugehen.

Studiendesign Die STICH 3.0-Studie besteht aus mehreren einzelnen nationalen Studien, die alle prospektiv von einem multinationalen Lenkungsausschuss entworfen wurden, um in einer internationalen prospektiven Metaanalyse von individuellen Patientendaten kombiniert zu werden, um zu untersuchen, ob CABG im Vergleich zu PCI das Risiko von Tod bei Patienten mit iLVSD. Einzelne Patientendaten aus diesen nationalen RCTs, die unabhängig voneinander für verschiedene kombinierte Wirksamkeitsendpunkte gepowert sind, werden gepoolt, um das Mortalitätsrisiko mit PCI vs. CABG bei Patienten mit iLVSD zu vergleichen. Jede nationale Studie wird für einen bestimmten primären zusammengesetzten Endpunkt betrieben, und alle erfassen die Gesamtmortalität als sekundären Endpunkt. Die Harmonisierung der Studiendesignelemente über die nationalen Studien hinweg wird ein Datenpooling ermöglichen, um beide Revaskularisierungsmodalitäten in Bezug auf die Mortalität mit ausreichender Aussagekraft zu vergleichen. Patienten mit ähnlichen Einschluss- und Ausschlusskriterien in allen Studien werden in einem großen Datensatz zusammengeführt, der für das Ziel der internationalen STICH 3.0-Studie betrieben wird.

3.1 An der STICH 3.0-Studie Schweden beteiligte nationale RCTs: Das primäre Ziel besteht darin, festzustellen, ob die PCI der CABG bei der Revaskularisierung bei 470 Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und LVEF ≤ 40 in Bezug auf die Kombination aus Tod, Schlaganfall, nicht prozeduraler Myokardinfarkt oder Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz nach 3 Jahren.

Kanada: Das primäre Ziel besteht darin festzustellen, ob CABG im Vergleich zu PCI bei der Reduzierung von Todesfällen jeglicher Ursache, Schlaganfällen, spontanen Myokardinfarkten (MI), dringenden wiederholten Revaskularisationen (RR) oder Wiedereinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz (HF) über einen mittleren Zeitraum überlegen ist. bis zu 5 Jahren bei 754 Patienten mit Mehrgefäß-/LM-KHK und iLVSD.

Australien und Neuseeland: Das primäre Ziel ist die Feststellung, ob PCI der CABG in Bezug auf die Anzahl der Tage außerhalb des Krankenhauses (DAOH) über einen Durchschnitt von 3 Jahren bei 192 Patienten mit iLVSD (LVEF ≤ 40 %) nicht unterlegen ist. ) und KHK mit mehreren Gefäßen, die für eine Revaskularisierung in Frage kommen.

Dänemark: Das primäre Ziel ist die Bestimmung, ob die PCI der CABG für die Gesamtheit aus Gesamtmortalität, Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz nach 5 Jahren bei 1.550 Patienten mit KHK und mindestens einem der folgenden Merkmale nicht unterlegen ist: 1 ) schwere Nierenerkrankung; 2) HF (unabhängig von LVEF); 3) schwere CAD (proximale LAD-Erkrankung oder 3-Gefäß-Erkrankung oder mit einem SYNTAX-Score < 23; oder LM-Erkrankung mit einem SYNTAX-Score < 33).

Deutschland: Das primäre Ziel ist die Feststellung, ob CABG PCI bei 440 Patienten mit relevanter KHK und LVEF ≤ 40 % in Bezug auf Tod oder kardiovaskuläre Re-Krankenhauseinweisung nach 5 Jahren überlegen ist.

UK: Das primäre Ziel besteht darin, festzustellen, ob CABG der PCI in Bezug auf Gesamtmortalität oder kardiovaskuläre Hospitalisierung bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren bei 630 Patienten mit signifikanter KHK und LVEF ≤ 40 % überlegen ist.

USA: Das primäre Ziel ist der Vergleich der Mortalitäts-, Schlaganfall-, nicht-prozeduralen MI- oder kardiovaskulären Krankenhauseinweisungen bei Patienten mit KHK und LVEF ≤ 40 %.

Niederlande: Das primäre Ziel besteht darin festzustellen, ob CABG der PCI überlegen ist, wenn es darum geht, den zusammengesetzten Endpunkt aus Gesamtmortalität, Schlaganfall, nicht-prozeduralem MI, kardiovaskulärer Krankenhauseinweisung und Tagen am Leben und außerhalb des Krankenhauses zu reduzieren (zusammengesetzter Endpunkt hierarchisch getestet). - Win-Ratio) bei 400 Patienten mit KHK und LVEF ≤ 40 %.

3.2 Studienendpunkte und Definitionen Der primäre Endpunkt ist die Gesamtmortalität. Zu den sekundären Endpunkten, die in jeder nationalen Studie erhoben werden, gehören: Tod, Schlaganfall oder nicht-prozeduraler Myokardinfarkt; Krankenhausaufenthalt bei Tod oder Herzinsuffizienz; Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz; koronare Revaskularisierung; Tod oder Myokardinfarkt; Tod oder Schlaganfall. Komplikationen im Krankenhaus nach dem Indexverfahren werden ebenfalls als Sicherheitsereignisse erfasst. Die von jeder nationalen Studie verwendeten Definitionen werden für die sekundäre Endpunktanalyse der STICH 3.0 International Collaborative Study verwendet.

3.3 Studieninterventionen Alle Studienteilnehmer werden mit einer optimalen medizinischen Therapie behandelt, die auf den aktuellen nationalen Richtlinien der klinischen Praxis und nach Ermessen des Herzteams basiert, einschließlich der Verwendung von Betablockern; ACEi, ARB oder ARNi; MRAs; Ivabradin; Diuretika; SGLT2i; und Geräte (ICD oder CRT-D). Auch die medikamentöse Therapie zur Sekundärprävention der KHK wird durch Heart Teams individualisiert (Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker etc.). Eine vollständige Revaskularisierung ist das Ziel aller Studienteilnehmer.

Revaskularisierung durch PCI: Für Patienten, die für PCI randomisiert wurden, werden aktuelle Best Practices gefördert, einschließlich der Verwendung der intrakoronaren Physiologie (FFR, iFR, dPR oder andere Technologien) und der intrakoronaren Bildgebung (IVUS und/oder OCTs). CTOs werden von dedizierten Operatoren behandelt. Gestaffelte Verfahren sind bei Bedarf zulässig.

Revaskularisierung durch CABG: Bei Patienten, die für CABG randomisiert wurden, liegt die Wahl der Durchführung einer On-Pump- oder Off-Pump-Operation im Ermessen des Operateurs auf der Grundlage der lokalen Expertise. Die linke innere Brustarterie ist das bevorzugte Transplantat für die LAD. Minimal-invasive Eingriffe sind nicht erlaubt. Der Einsatz von multiarteriellem Transplantat, intraoperativer Echokardiographie, epiaortalem Ultraschall und Anästhesietechnik wird ebenfalls auf den Patienten und das Zentrum zugeschnitten, wobei die besten zeitgenössischen Praktiken gefördert werden.

Datenerhebung und -pooling Baseline- und Verfahrensdaten sowie Endpunkte werden für jede nationale Studie separat erhoben. Die verschiedenen nationalen Fallberichtsformulare werden alle wichtigen Datenpunkte für die internationale prospektive individuelle Patientendaten-Metaanalyse enthalten. Zu diesen Schlüsselelementen der Fallberichtsformulare gehören: Alter, LVEF, LVEF-Bildgebungsmodalität, Koronaranatomie, Lebensfähigkeit des Myokards, Geschlecht, Größe, Gewicht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Komorbiditäten, Vorgeschichte, ACS-Status, Basismedikation, Index Verfahrensdetails und unerwünschte Ereignisse sowie Endpunkte.

Denominalisierte und bereinigte Datenbanken werden an das Datenkoordinierungszentrum übertragen und für Analysen zusammengeführt.

Statistische Analysen Die Überlegenheit von CABG gegenüber PCI wird unter Verwendung eines Bayes'schen Poisson-Regressionsmodells bewertet, um Zeit-bis-Ereignis-Daten mit nach Studien stratifizierten Basisgefahren und einer zufälligen Steigung zu analysieren, um Variationen in der Behandlungswirkung zwischen Studien zu berücksichtigen, wobei nicht informative Priors verwendet werden .

6.1 Stichprobenumfang Dies ist eine Überlegenheitsanalyse. Unter der Annahme einer geringen Heterogenität im Log-Rate-Ratio des Gesamttodes zwischen den nationalen Studien und einer kumulativen Todeshäufigkeit von 50 % nach 7 Jahren in der Kontrollgruppe wird die erste Analyse durchgeführt, nachdem alle randomisierten Patienten mindestens 60 Tage erreicht haben Follow-up und das mediane Follow-up über alle Patienten beträgt mindestens 4 Jahre, wird mindestens 80 % Power haben, um ein Ratenverhältnis von 0,85 zugunsten von CABG zu erkennen, wenn 2.000 Patienten analysiert werden können, und mindestens 90 % Power haben ein Ratenverhältnis von 0,85 erkennen, wenn mindestens 2800 Patienten analysiert werden können.

Ethik Die Teilnehmer jeder nationalen RCT geben ihre informierte Zustimmung, dass ihre Daten in die in diesem Protokoll beschriebene Analyse aufgenommen werden, zum Zeitpunkt der Erteilung ihrer Zustimmung zur Studie.

Die Datenverarbeitung erfolgt in Übereinstimmung mit den geltenden nationalen Vorschriften, einschließlich der EU-Datenschutz-Grundverordnung, sofern anwendbar. Der Inhalt der Einwilligungserklärung entspricht den einschlägigen Integritäts- und Datenschutzgesetzen. In den Probandeninformationen und der Einverständniserklärung wird der Proband umfassend darüber informiert, wie die Erhebung, Verwendung und Veröffentlichung seiner Studiendaten erfolgen wird. Die Probandeninformationen und das Einwilligungsformular erklären, wie Studiendaten gespeichert werden, um die Vertraulichkeit gemäß den nationalen Datenschutzgesetzen zu wahren. Alle vom Sponsor verarbeiteten Informationen werden pseudonymisiert und mit dem Studiencode identifiziert. Nationale Packungsbeilagen und Einverständniserklärungen für Patienten werden klare Formulierungen enthalten, die es ermöglichen, dass pseudonymisierte Daten jedes Land verlassen und von der University of Oxford empfangen werden. Das Einverständniserklärungsformular wird auch erläutern, dass zur Verifizierung der Daten autorisierte Vertreter des Sponsors sowie die zuständige Behörde möglicherweise Zugang zu Teilen von Krankenakten oder Studienunterlagen verlangen, die für die Studie relevant sind, einschließlich der Krankengeschichte des Probanden.