STICH-3.0 Consorzio Internazionale di Prova (STICH-3)

Razionale dello studio L'evidenza degli studi osservazionali che confrontano i risultati a lungo termine tra intervento coronarico percutaneo (PCI), innesto di bypass coronarico (CABG) e terapia medica in pazienti con iLVSD è incoerente e probabilmente influenzata da bias di selezione, con l'accettazione di pazienti a basso rischio per CABG rispetto a PCI. In un ampio studio osservazionale che comprendeva 4.794 pazienti con una LVEF <35% e CAD che coinvolgeva l'arteria discendente anteriore sinistra o più vasi, il PCI era associato a un rischio significativamente più elevato di mortalità a lungo termine e di eventi cardiovascolari avversi maggiori. MACE) rispetto a CABG, ma il rischio di ictus era inferiore con PCI. Una meta-analisi di rete del 2020 che ha confrontato CABG, PCI e terapia medica (23 studi, 23.633 pazienti) ha suggerito che il CABG fosse la strategia preferita, con un rischio ridotto di mortalità, morte cardiaca, IM e rivascolarizzazione ripetuta urgente (RR) rispetto sia alla terapia medica che al PCI. Uno studio di coorte a livello di popolazione condotto in Svezia comprendente 2.509 pazienti dal 2000 al 2018 con una frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% ha anche riportato un rischio di morte significativamente inferiore con CABG rispetto a PCI (odds ratio 0,62; IC 95% 0,41-0,96, p= 0,03).

Attualmente mancano prove da studi randomizzati che consentano di confrontare la mortalità per tutte le cause tra PCI allo stato dell'arte contemporaneo e CABG in pazienti con CAD multivasale e iLVSD. Dato l'attuale equilibrio clinico tra entrambe le modalità di rivascolarizzazione in questa popolazione ad alto rischio, è fondamentale una risposta definitiva per guidare la pratica clinica.

L'International STICH 3.0 International Trial Consortium è stato istituito per affrontare questo enigma in corso nello studio collaborativo internazionale STICH 3.0.

Disegno dello studio Lo studio STICH 3.0 è composto da diversi studi nazionali individuali, tutti progettati in modo prospettico da un comitato direttivo multinazionale per essere combinati in una meta-analisi internazionale prospettica dei dati dei singoli pazienti finalizzata a esaminare se il CABG rispetto al PCI riduce il rischio di morte nei pazienti con iLVSD. I dati dei singoli pazienti provenienti da questi RCT nazionali, che sono alimentati in modo indipendente per diversi endpoint compositi di efficacia, saranno raggruppati per confrontare il rischio di mortalità con PCI rispetto a CABG nei pazienti con iLVSD. Ogni studio nazionale sarà alimentato per uno specifico endpoint composito primario e tutti raccoglieranno la mortalità per tutte le cause come endpoint secondario. L'armonizzazione degli elementi di progettazione dello studio attraverso le prove nazionali consentirà di mettere in comune i dati per confrontare entrambe le modalità di rivascolarizzazione in termini di mortalità con una potenza sufficiente. I pazienti con criteri di inclusione ed esclusione simili tra gli studi saranno uniti in un ampio set di dati potenziato per l'obiettivo dello studio internazionale STICH 3.0.

3.1 RCT nazionali coinvolti nello studio STICH 3.0 Svezia: l'obiettivo primario è determinare se il PCI sia non inferiore al CABG per la rivascolarizzazione in 470 pazienti con insufficienza cardiaca ischemica e LVEF≤40 in termini di combinazione di morte, ictus, non- infarto miocardico procedurale o ricovero per scompenso cardiaco a 3 anni.

Canada: l'obiettivo primario è determinare se il CABG rispetto al PCI sia superiore nel ridurre la morte per tutte le cause, l'ictus, l'infarto miocardico spontaneo (MI), la rivascolarizzazione ripetuta urgente (RR) o la riammissione per scompenso cardiaco (HF) in un periodo di follow- di 5 anni in 754 pazienti con CAD multivasale/LM e iLVSD.

Australia e Nuova Zelanda: l'obiettivo primario è determinare se il PCI sia non inferiore al CABG in termini di numero di giorni vivi fuori dall'ospedale (DAOH) su una media di 3 anni in 192 pazienti con iLVSD (LVEF≤40% ) e CAD multivasale idonei alla rivascolarizzazione.

Danimarca: l'obiettivo primario è determinare se il PCI è non inferiore al CABG per il composito di mortalità per tutte le cause, ictus, infarto del miocardio o ricovero per scompenso cardiaco a 5 anni in 1.550 pazienti con CAD e almeno uno dei seguenti: 1 ) grave malattia renale; 2) scompenso cardiaco (indipendentemente dalla LVEF); 3) CAD grave (malattia LAD prossimale o malattia dei 3 vasi o con punteggio SYNTAX <23; o malattia LM con punteggio SYNTAX <33).

Germania: l'obiettivo primario è determinare se il CABG è superiore al PCI in 440 pazienti con CAD rilevante e LVEF≤40% in termini di morte o riospedalizzazione cardiovascolare a 5 anni.

Regno Unito: l'obiettivo primario è determinare se il CABG è superiore al PCI in termini di mortalità per tutte le cause o ospedalizzazione cardiovascolare a un follow-up mediano di 5 anni in 630 pazienti con CAD significativa e LVEF≤40%.

USA: l'obiettivo primario è confrontare i tassi di mortalità, ictus, infarto del miocardio non procedurale o ricovero per CV in pazienti con CAD e LVEF≤40%.

Paesi Bassi: l'obiettivo primario è determinare se il CABG è superiore al PCI nel ridurre il composito di mortalità per tutte le cause, ictus, infarto del miocardio non procedurale, ospedalizzazione cardiovascolare e giorni di vita e fuori dall'ospedale (endpoint composito testato in modo gerarchico - win-ratio) in 400 pazienti con CAD e LVEF≤40%.

3.2 Endpoint e definizioni dello studio L'endpoint primario è la mortalità per tutte le cause. Gli endpoint secondari raccolti in ogni sperimentazione nazionale includono: morte, ictus o infarto miocardico non procedurale; Morte o ricovero per insufficienza cardiaca; ricovero per insufficienza cardiaca; Rivascolarizzazione coronarica; Morte o infarto del miocardio; Morte o ictus. Anche le complicanze intraospedaliere dopo la procedura indice saranno raccolte come eventi di sicurezza. Le definizioni utilizzate da ciascuno studio nazionale saranno utilizzate per l'analisi dell'endpoint secondario dello studio collaborativo internazionale STICH 3.0.

3.3 Interventi dello studio Tutti i partecipanti allo studio saranno trattati con una terapia medica ottimale basata sulle linee guida nazionali di pratica clinica contemporanea ea discrezione degli Heart Team, compreso l'uso di beta-bloccanti; ACEi, ARB o ARNi; ARR; ivabradina; diuretici; SGLT2i; e dispositivi (ICD o CRT-D). La terapia medica per la prevenzione secondaria della CAD sarà individualizzata anche dagli Heart Team (terapia antipiastrinica, ipolipemizzanti, ecc.). La rivascolarizzazione completa è l'obiettivo per tutti i partecipanti allo studio.

Rivascolarizzazione mediante PCI: per i pazienti randomizzati a PCI, saranno incoraggiate le migliori pratiche contemporanee, compreso l'uso della fisiologia intracoronarica (FFR, iFR, dPR o altre tecnologie) e dell'imaging intracoronarico (IVUS e/o OCT). I CTO saranno trattati da operatori dedicati. Se necessario, sono consentite procedure a fasi.

Rivascolarizzazione mediante CABG: per i pazienti randomizzati a CABG, la scelta di eseguire un intervento chirurgico on-pump o off-pump sarà lasciata alla discrezione dell'operatore in base all'esperienza locale. L'arteria toracica interna sinistra è l'innesto preferito per il LAD. La chirurgia mininvasiva non è consentita. Anche l'uso dell'innesto multiarterioso, dell'ecocardiografia intraoperatoria, dell'ecografia epiaortica e della tecnica anestetica sarà adattato al paziente e al centro, incoraggiando le migliori pratiche contemporanee.

Raccolta e messa in comune dei dati I dati di riferimento e procedurali nonché gli endpoint saranno raccolti separatamente per ogni sperimentazione nazionale. I diversi moduli di segnalazione dei casi nazionali conterranno tutti i punti dati chiave per la meta-analisi internazionale dei dati prospettici dei singoli pazienti. Questi elementi chiave dei moduli di segnalazione del caso includeranno: età, LVEF, modalità di imaging LVEF, anatomia coronarica, vitalità miocardica, sesso, altezza, peso, razza, etnia, comorbilità, storia medica passata, stato ACS, terapia di base, indice dettagli procedurali, eventi avversi ed endpoint.

I database denominati e puliti verranno trasferiti al centro di coordinamento dei dati e uniti per le analisi.

Analisi statistiche La superiorità del CABG rispetto al PCI sarà valutata utilizzando un modello di regressione bayesiana di Poisson per analizzare i dati del tempo all'evento con rischi al basale stratificati per studio e una pendenza casuale per tenere conto della variazione nell'effetto del trattamento tra gli studi, utilizzando precedenti non informativi .

6.1 Dimensione del campione Questa è un'analisi di superiorità. Assumendo una bassa eterogeneità nel log rate ratio di morte per tutte le cause tra gli studi nazionali e un'incidenza cumulativa di morte del 50% a 7 anni nel gruppo di controllo, la prima analisi, condotta dopo che tutti i pazienti randomizzati hanno raggiunto almeno 60 giorni di follow-up e il follow-up mediano per tutti i pazienti è di almeno 4 anni, avrà almeno l'80% di potere per rilevare un rate ratio di 0,85 a favore del CABG se possono essere analizzati 2.000 pazienti e almeno il 90% di potere per rilevare un rate ratio di 0,85 se possono essere analizzati almeno 2800 pazienti.

Etica I partecipanti di ciascun RCT nazionale forniranno il loro consenso informato affinché i loro dati vengano inclusi nell'analisi descritta in questo protocollo al momento del consenso allo studio.

I dati saranno trattati in conformità con le normative nazionali in vigore, incluso il Regolamento generale sulla protezione dei dati dell'UE ove applicabile. Il contenuto del modulo di consenso informato è conforme alla normativa in materia di integrità e protezione dei dati. Nelle informazioni sul soggetto e nel modulo di consenso informato, al soggetto verranno fornite informazioni complete su come avverrà la raccolta, l'uso e la pubblicazione dei dati dello studio. Le informazioni sul soggetto e il modulo di consenso informato spiegheranno come vengono archiviati i dati dello studio per mantenere la riservatezza in conformità con la legislazione nazionale sui dati. Tutte le informazioni elaborate dallo sponsor saranno pseudonimizzate e identificate con il codice dello studio. I volantini informativi nazionali per i pazienti ei moduli di consenso conterranno una formulazione chiara che consentirà ai dati pseudo-anonimizzati di lasciare ogni paese e di essere ricevuti dall'Università di Oxford. Il modulo di consenso informato spiegherà inoltre che per la verifica dei dati, i rappresentanti autorizzati dello sponsor, nonché l'autorità competente, possono richiedere l'accesso a parti delle cartelle cliniche o dei registri dello studio che sono rilevanti per lo studio, inclusa la storia medica del soggetto.