Kombinace paklitaxel-bevacizumab ± atezolizumab u pacientů s pokročilým NSCLC progredujícím po imunoterapii a chemoterapii (ADAPTABLE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.

   Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.

2. Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let.
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

4. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý neresekabilní NSCLC (tj. stadium IIIB/IIIC nezpůsobilé pro definitivní chemo-radioterapii) nebo metastatický NSCLC (tj. Stádium IV) (podle 8. vydání systému stagingu Union Internationale Contre le Cancer/Amerického smíšeného výboru pro rakovinu [UICC/AJCC]) neskvamózní histologie.

   Poznámka: Pacienti s tumory smíšené histologie musí být klasifikováni jako neskvamózní nebo skvamózní na základě hlavní histologické složky.

5. Pacienti s progresí po léčbě imunoterapií (anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 Ab) a dubletem chemoterapie na bázi platiny, podávané současně nebo postupně
6. Pacienti bez kontraindikací bevacizumabu.

7. Zkoušející musí před zařazením potvrdit, že pacient má k dispozici dostatečné množství nádorové tkáně. Nádorová biopsie by měla být využitelná pro molekulární analýzu.

   Poznámka: Upřednostňuje se nádorová tkáň odebraná poté, co byla pacientovi diagnostikována metastatická choroba.

   Vzorek nádorové tkáně nesmí pocházet z dříve ozářených míst. Vzorek nádoru musí být jeden blok nebo alespoň 10 neobarvených sklíček analyzovatelné tkáně.

   Pokud je archivní tkáň buď nedostatečná nebo nedostupná, pacient může být stále vhodný po projednání s IFCT.

8. Všichni pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi podle RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě od ozáření jednoznačně dokumentována a dříve ozářená léze není jediným místem měřitelného onemocnění.
9. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

10. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů:

    • ANC ≥ 1500 buněk/µL (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 14 dnů před C1D1).
    • Počet bílých krvinek ≥ 2500/µl.
    • Počet lymfocytů ≥ 500/µL.
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µL (bez transfuze během 14 dnů před C1D1).
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (pacienti mohou dostat transfuzi nebo erytropoetickou léčbu podle místního standardu péče).
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
    • Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou nebo metastázami v játrech, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.
    • AST a ALT ≤ 3 x ULN, s následující výjimkou: pacienti s dokumentovanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN; ALP ≤ 2,5 x ULN; nebo pacienti s prokázanými kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN.
    • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl.
    • LDH ≤ 3 x ULN.
    • aPTT nebo PTT a PT nebo INR ≤ 1,5 x ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci. Pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku alespoň 1 týden před C1D1.
11. Naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená pomocí místní standardní metody.
12. Zotaveno ze všech toxicit spojených s předchozí léčbou, do přijatelného výchozího stavu nebo NCI CTCAE v5.0 stupně 0 nebo 1, s výjimkou toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko, jako je alopecie nebo vitiligo.
13. U žen ve fertilním věku (včetně žen, které měly podvázání vejcovodů) musí být proveden těhotenský test v séru a zdokumentován jako negativní do 14 dnů před C1D1.
14. Ženy ve fertilním věku musí zůstat abstinující (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků nebo dělohy ). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Hormonální antikoncepční metody musí být doplněny o bariérovou metodu plus spermicid. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
15. Muži s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí zůstat abstinenti nebo používat kondom během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
16. Účastník má národní zdravotní pojištění.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s neskvamózním karcinomem, kteří mají dokumentaci některého z následujících: mutace EGFR, fúzní onkogen ALK, přeuspořádání ROS1, fúze RET/NTRK.
2. Pacienti dříve léčení bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií první linie pro NSCLC.
3. Pacienti s předchozí léčbou taxanem (docetaxel, paklitaxel). Pacient s předchozí léčbou perioperačním taxanem nebo ve spojení s radioterapií je způsobilý, pokud byla léčba přerušena na více než 6 měsíců.
4. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami, leptomeningeálním onemocněním nebo jinými aktivními metastázami do CNS nejsou vhodní. Poznámka: Zúčastnit se mohou pacienti s dříve léčenými nebo neléčenými metastázami v mozku, pokud jsou stabilní (např. bez důkazu progrese radiografickým zobrazením po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní léčby a neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu). Pacienti nesmí mít žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz nebo edému CNS. Pacienti musí přerušit užívání steroidů (s dávkou > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby.
5. Komprese míchy není definitivně léčena operací nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu ≥ 2 týdnů před screeningem.
6. Malignity jiné než NSCLC během 3 let před randomizací, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti nebo léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaná prostata rakovina, duktální karcinom in situ nebo rakovina dělohy stadia I).
7. Neschopnost dodržet studijní nebo následné postupy.
8. Těhotné, kojící nebo kojící ženy.
9. Závažné infekce (včetně aktivní tuberkulózy) během 4 týdnů před zahájením léčby ve studii, včetně, ale bez omezení, hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie.
10. Během 2 týdnů před randomizací dostávali perorální nebo IV antibiotika (včetně antimykotik). Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
11. Velký chirurgický výkon během 4 týdnů před randomizací nebo očekávání potřeby velkého chirurgického výkonu v průběhu studie.
12. Neschopnost porozumět místnímu jazyku (francouzštině).
13. Jakékoli onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití hodnoceného léku, které mohou ovlivnit interpretaci výsledků nebo které mohou pacienta vystavit vysokému riziku léčebné komplikace.
14. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
15. Známá přecitlivělost nebo alergie na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.

16. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze s následujícími výjimkami:

    • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní pro tuto studii po diskusi s IFCT.
    • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu mohou být vhodní pro tuto studii po diskusi s IFCT.

    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni) jsou povoleni za předpokladu, že splňují následující podmínky:

      • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA).
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
      • Žádné akutní exacerbace základního stavu za posledních 12 měsíců vyžadující léčbu buď PUVA (psoralen plus ultrafialové záření A), metotrexátem, retinoidy, biologickými látkami, perorálními inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinnými nebo perorálními steroidy.
17. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů.
18. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie), medikamentózní pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo průkaz aktivní pneumonitidy na skenování pomocí počítačové tomografie (CT) hrudníku při screeningu. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
19. Pacienti se známou anamnézou pozitivního testu na HIV nebo známý AIDS, kteří poslední 4 týdny nedostávali účinnou antiretrovirovou terapii (ART) a kteří mají virovou zátěž HIV > 200 kopií/ml, bez ohledu na počet CD4+ T-buněk.
20. Pacienti se známou akutní virovou hepatitidou B nebo C (HBV, HBC) podle sérologických testů. Vhodné jsou pacienti se sérologickými následky vyléčené virové hepatitidy.
21. Podávání živé, atenuované vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny. Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před zařazením nebo kdykoli během studie a po dobu 5 měsíců po poslední léčbě ve studii.
22. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu > 10 mg/den, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru [TNF-α]) během 2 týdnů před randomizací. Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost), mohou být vhodní pro tuto studii po diskusi s IFCT. Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno. Užívání mineralokortikoidů (např. fludrokortison) u pacientů s ortostatickou hypotenzí je povolen. Fyziologické dávky kortikosteroidů pro adrenální insuficienci mohou být povoleny po projednání s IFCT.