Combinatie van paclitaxel-bevacizumab ± atezolizumab bij patiënten met progressie van NSCLC in een gevorderd stadium na immunotherapie en chemotherapie (ADAPTABLE)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale patiëntenzorg.

   Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelingsschema's en laboratoriumtests.

2. Man of vrouw van minimaal 18 jaar.
3. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

4. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd inoperabel NSCLC (d.w.z. stadium IIIB/IIIC komen niet in aanmerking voor definitieve chemo-radiotherapie) of gemetastaseerd NSCLC (d.w.z. Stadium IV) (volgens de 8e editie van het classificatiesysteem Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]) van niet-squameuze histologie.

   Opmerking: patiënten met tumoren van gemengde histologie moeten worden geclassificeerd als niet-plaveiselcel of plaveiselcel op basis van de belangrijkste histologische component.

5. Patiënten met progressie na behandeling met immunotherapie (anti-PD-1 of anti-PD-L1 Ab) en een doublet van op platina gebaseerde chemotherapie, gelijktijdig of opeenvolgend gegeven
6. Patiënten zonder contra-indicaties voor bevacizumab.

7. De onderzoeker moet voorafgaand aan de inschrijving bevestigen dat de patiënt voldoende tumorweefsel beschikbaar heeft. Tumorbiopsie zou bruikbaar moeten zijn voor moleculaire analyse.

   Opmerking: Tumorweefsel dat is verzameld nadat bij de patiënt de diagnose metastatische ziekte was gesteld, heeft de voorkeur.

   Het tumorweefselmonster mag niet afkomstig zijn van eerder bestraalde locaties. Het tumormonster moet bestaan ​​uit één blok of ten minste 10 ongekleurde objectglaasjes van analyseerbaar weefsel.

   Als archiefmateriaal onvoldoende of niet beschikbaar is, kan de patiënt in overleg met IFCT toch in aanmerking komen.

8. Alle patiënten moeten ten minste één meetbare doellaesie hebben volgens RECIST v1.1. Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als de ziekteprogressie op die plaats ondubbelzinnig is gedocumenteerd, aangezien bestraling en de eerder bestraalde laesie niet de enige plaats van meetbare ziekte is.
9. Levensverwachting ≥ 12 weken

10. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten:

    • ANC ≥ 1500 cellen/µL (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1).
    • WBC-telling ≥ 2500/µL.
    • Aantal lymfocyten ≥ 500/µL.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL (zonder transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1).
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen of erytropoëtische behandeling krijgen volgens de lokale zorgstandaard).
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).
    • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert of levermetastasen die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
    • ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN, met de volgende uitzondering: patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN; ALP ≤ 2,5 x ULN; of patiënten met gedocumenteerde botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN.
    • Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl.
    • LDH ≤ 3 x ULN.
    • aPTT of PTT en PT of INR ≤ 1,5 x ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen. Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan C1D1 een stabiele dosis hebben.
11. Gemeten of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min berekend volgens de lokale standaardmethode.
12. Hersteld van alle toxiciteiten geassocieerd met eerdere behandeling, tot aanvaardbare basislijnstatus, of NCI CTCAE v5.0 Graad 0 of 1, behalve voor toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd, zoals alopecia of vitiligo.
13. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (inclusief vrouwen die een afbinding van de eileiders hebben gehad), moet een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd en binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1 als negatief worden gedocumenteerd.
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen onthouding blijven houden (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken of baarmoeder). ). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes. Hormonale anticonceptiemethoden moeten worden aangevuld met een barrièremethode plus zaaddodend middel. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
15. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling abstinent blijven of een condoom gebruiken om blootstelling van het embryo te voorkomen. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
16. Deelnemer heeft een basisverzekering.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met niet-plaveiselcelcarcinoom met documentatie van een van de volgende: EGFR-mutatie, ALK-fusie-oncogen, ROS1-herrangschikking, RET/NTRK-fusies.
2. Patiënten die eerder werden behandeld met bevacizumab in combinatie met eerstelijns chemotherapie voor NSCLC.
3. Patiënten met een eerdere behandeling met taxaan (docetaxel, paclitaxel). Een patiënt met een eerdere behandeling met peri-operatieve taxaan of in combinatie met radiotherapie komt in aanmerking als de behandeling langer dan 6 maanden is gestopt.
4. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte of andere actieve CZS-metastasen komen niet in aanmerking. Let op: patiënten met eerder behandelde of onbehandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, mits stabiel (bijv. zonder bewijs van progressie door radiografische beeldvorming gedurende ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde). Patiënten mogen geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen of CZS-oedeem. Patiënten moeten het gebruik van steroïden (met een dosis > 10 mg prednison-equivalent per dag) ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben gestaakt.
5. Ruggenmergcompressie die niet definitief is behandeld met een operatie of bestraling, of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte ≥ 2 weken voorafgaand aan de screening klinisch stabiel is.
6. Andere maligniteiten dan NSCLC binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden, of behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandelde in situ baarmoederhalskanker, basaal- of plaveiselcelcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker). kanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker).
7. Onvermogen om studie- of vervolgprocedures na te leven.
8. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven.
9. Ernstige infecties (inclusief actieve tuberculose) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
10. Ontvangen orale of intraveneuze antibiotica (inclusief antischimmelmiddelen) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of exacerbaties van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
11. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
12. Onvermogen om de lokale taal (Frans) te begrijpen.
13. Elke ziekte, stofwisselingsstoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden, of waardoor de patiënt een hoog risico loopt op behandeling complicaties.
14. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
15. Bekende overgevoeligheid of allergie voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.

16. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen na overleg met IFCT in aanmerking komen voor dit onderzoek.
    • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen na overleg met IFCT in aanmerking komen voor deze studie.

    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met uitsluitend dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

      • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken.
      • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie.
      • Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden die behandeling met PUVA (psoraleen plus ultraviolet A-straling), methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale steroïden vereisen.
17. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie.
18. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis op computertomografie (CT)-scan van de borst bij screening. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
19. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van een positieve test op hiv of bekende aids die de afgelopen 4 weken geen effectieve antiretrovirale therapie (ART) hebben gekregen en die een hiv-virusbelasting van >200 kopieën/ml hebben, ongeacht het aantal CD4+ T-cellen.
20. Patiënten met bekende acute virale hepatitis B of C (HBV, HBC) volgens serologische tests. Patiënten met serologische gevolgen van genezen virale hepatitis komen in aanmerking.
21. Toediening van levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven. Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving of op enig moment tijdens de studie, en gedurende 5 maanden na de laatste studiebehandeling.
22. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison > 10 mg/dag, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en tumornecrosefactor [TNF-α]-antagonisten) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen na overleg met IFCT in aanmerking komen voor dit onderzoek. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan. Het gebruik van mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie is toegestaan. Fysiologische doses corticosteroïden voor bijnierinsufficiëntie kunnen worden toegestaan ​​na overleg met IFCT.