Kombination von Paclitaxel-Bevacizumab ± Atezolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, das nach Immuntherapie und Chemotherapie fortschreitet (ADAPTABLE)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind.

   Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.

2. Mann oder Frau im Alter von mindestens 18 Jahren.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

4. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes lokal fortgeschrittenes inoperables NSCLC (d. h. Stadium IIIB/IIIC nicht für definitive Chemo-Radiotherapie geeignet) oder metastasierendem NSCLC (d. h. Stadium IV) (gemäß der 8. Ausgabe des Staging-Systems der Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]) der nicht-plattenepithelialen Histologie.

   Hinweis: Patienten mit Tumoren gemischter Histologie müssen basierend auf der histologischen Hauptkomponente als nicht-squamös oder squamös klassifiziert werden.

5. Patienten, die nach einer Behandlung mit Immuntherapie (Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Ab) und einem Dublett einer platinbasierten Chemotherapie, die gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden, Fortschritte machen
6. Patienten ohne Kontraindikationen für Bevacizumab.

7. Der Prüfarzt muss vor der Aufnahme bestätigen, dass der Patient über ausreichendes Tumorgewebe verfügt. Die Tumorbiopsie sollte für die molekulare Analyse nutzbar sein.

   Hinweis: Tumorgewebe, das nach der Diagnose einer metastasierten Erkrankung des Patienten gesammelt wurde, wird bevorzugt.

   Die Tumorgewebeprobe darf nicht von zuvor bestrahlten Stellen stammen. Die Tumorprobe muss aus einem Block oder mindestens 10 ungefärbten Objektträgern aus analysierbarem Gewebe bestehen.

   Wenn das Archivgewebe entweder nicht ausreicht oder nicht verfügbar ist, kann der Patient nach Rücksprache mit dem IFCT dennoch in Frage kommen.

8. Alle Patienten müssen mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST v1.1 aufweisen. Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn der Krankheitsverlauf an dieser Stelle eindeutig dokumentiert wurde, da die Bestrahlung und die zuvor bestrahlte Läsion nicht die einzige Stelle einer messbaren Erkrankung ist.
9. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse:

    • ANC ≥ 1500 Zellen/µl (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 14 Tagen vor C1D1).
    • Leukozytenzahl ≥ 2500/µl.
    • Lymphozytenzahl ≥ 500/µL.
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 000/µL (ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor C1D1).
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL (Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung gemäß dem lokalen Behandlungsstandard erhalten).
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit oder Lebermetastasen, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
    • AST und ALT ≤ 3 x ULN, mit folgender Ausnahme: Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN; ALP ≤ 2,5 x ULN; oder Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN.
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl.
    • LDH ≤ 3 x ULN.
    • aPTT oder PTT und PT oder INR ≤ 1,5 x ULN. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten mindestens 1 Woche vor C1D1 eine stabile Dosis erhalten.
11. Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der lokalen Standardmethode.
12. Genesung von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung auf einen akzeptablen Ausgangsstatus oder NCI CTCAE v5.0 Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden, wie Alopezie oder Vitiligo.
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen mit einer Tubenligatur) muss innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt und als negativ dokumentiert werden.
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen abstinent bleiben (auf heterosexuellen Verkehr verzichten) oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anwenden. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, etablierte ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren. Hormonelle Verhütungsmethoden müssen durch eine Barrieremethode plus Spermizid ergänzt werden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
15. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen während der Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
16. Der Teilnehmer ist gesetzlich krankenversichert.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit nicht-plattenepithelialem Karzinom, bei denen eines der folgenden dokumentiert ist: EGFR-Mutation, ALK-Fusionsonkogen, ROS1-Umlagerung, RET/NTRK-Fusionen.
2. Patienten, die zuvor mit Bevacizumab in Kombination mit einer Erstlinien-Chemotherapie bei NSCLC behandelt wurden.
3. Patienten mit einer Vorbehandlung mit Taxan (Docetaxel, Paclitaxel). Ein Patient mit einer vorherigen Behandlung mit perioperativem Taxan oder in Verbindung mit einer Strahlentherapie ist förderfähig, wenn die Behandlung länger als 6 Monate unterbrochen wurde.
4. Patienten mit symptomatischer Hirnmetastase, leptomeningealer Erkrankung oder anderen aktiven ZNS-Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: Patienten mit vorbehandelten oder unbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (z. ohne Nachweis einer Progression durch radiologische Bildgebung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und die neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt). Die Patienten dürfen keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen oder ZNS-Ödeme haben. Die Patienten müssen die Anwendung von Steroiden (mit einer Dosis von > 10 mg Prednison-Äquivalent täglich) mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eingestellt haben.
5. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig durch Operation oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit ≥ 2 Wochen vor dem Screening klinisch stabil war.
6. Andere bösartige Erkrankungen als NSCLC innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko oder behandelt mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandelter in situ-Zervixkrebs, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierte Prostata). Krebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I).
7. Unfähigkeit, Studien- oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.
8. Schwangere, stillende oder stillende Frauen.
9. Schwere Infektionen (einschließlich aktiver Tuberkulose) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
10. Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika (einschließlich Antimykotika) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
11. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
12. Unfähigkeit, die Landessprache (Französisch) zu verstehen.
13. Jede Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erweckt, der die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen kann Behandlungskomplikationen.
14. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
15. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.

16. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit den folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können nach Rücksprache mit dem IFCT für diese Studie in Frage kommen.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können nach Rücksprache mit IFCT für diese Studie in Frage kommen.

    • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zulässig, wenn sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

      • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
      • Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide.
      • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate, die eine Behandlung mit entweder PUVA (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung), Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksamen oder oralen Steroiden erforderten.
17. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe.
18. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), organisierender Lungenentzündung (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Thorax-Computertomogramm (CT) beim Screening. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
19. Patienten mit bekannter Vorgeschichte eines positiven HIV-Tests oder bekanntem AIDS, die in den letzten 4 Wochen keine wirksame antiretrovirale Therapie (ART) erhalten haben und die eine HIV-Viruslast > 200 Kopien/ml haben, unabhängig von der CD4+ T-Zellzahl.
20. Patienten mit bekannter akuter Virushepatitis B oder C (HBV, HBC) gemäß serologischen Tests. Patienten mit serologischen Folgen einer geheilten Virushepatitis sind förderfähig.
21. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison erfolgen. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und für 5 Monate nach der letzten Studienbehandlung keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten.
22. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison > 10 mg/Tag, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antagonisten des Tumornekrosefaktors [TNF-α]) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit dem IFCT für diese Studie in Frage kommen. Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt. Die Einnahme von Mineralocorticoiden (z. fludrocortison) für Patienten mit orthostatischer Hypotonie ist erlaubt. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden bei Nebenniereninsuffizienz können nach Rücksprache mit der IFCT erlaubt sein.