Combinação de Paclitaxel-bevacizumabe ± Atezolizumabe em pacientes com NSCLC avançado progredindo após imunoterapia e quimioterapia (ADAPTABLE)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/IEC, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do atendimento normal ao paciente.

   Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o cronograma de tratamento e os exames laboratoriais.

2. Homem ou mulher com idade mínima de 18 anos.
3. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

4. NSCLC não ressecável localmente avançado documentado histológica ou citologicamente (i.e. estágio IIIB/IIIC não elegível para quimio-radioterapia definitiva) ou NSCLC metastático (ou seja, Estágio IV) (de acordo com a 8ª edição do sistema de estadiamento Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]) de histologia não escamosa.

   Nota: pacientes com tumores de histologia mista devem ser classificados como não escamosos ou escamosos com base no principal componente histológico.

5. Pacientes que progridem após tratamento com imunoterapia (anti-PD-1 ou anti-PD-L1 Ab) e um dupleto de quimioterapia à base de platina, administrado concomitante ou sequencialmente
6. Pacientes sem contra-indicações ao bevacizumabe.

7. O investigador deve confirmar antes da inscrição que o paciente tem tecido tumoral adequado disponível. A biópsia do tumor deve ser explorável para análise molecular.

   Nota: O tecido tumoral coletado após o paciente ter sido diagnosticado com doença metastática é o preferido.

   A amostra de tecido tumoral não deve ser de locais previamente irradiados. A amostra de tumor deve ser um bloco ou pelo menos 10 lâminas não coradas de tecido analisável.

   Se o tecido de arquivo for insuficiente ou indisponível, o paciente ainda pode ser elegível mediante discussão com o IFCT.

8. Todos os pacientes devem ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST v1.1. As lesões previamente irradiadas só podem ser consideradas doenças mensuráveis ​​se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local, uma vez que a radiação e a lesão previamente irradiada não são o único local mensurável da doença.
9. Expectativa de vida ≥ 12 semanas

10. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais:

    • CAN ≥ 1500 células/µL (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos nos 14 dias anteriores a C1D1).
    • Contagem de WBC ≥ 2500/µL.
    • Contagem de linfócitos ≥ 500/µL.
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 000/µL (sem transfusão nos 14 dias anteriores a C1D1).
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos ou receber tratamento eritropoiético de acordo com o padrão de atendimento local).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN).
    • Pacientes com doença de Gilbert conhecida ou metástase hepática com nível sérico de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.
    • AST e ALT ≤ 3 x LSN, com a seguinte exceção: pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN; ALP ≤ 2,5 x LSN; ou pacientes com metástases ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN.
    • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL.
    • LDH ≤ 3 x LSN.
    • aPTT ou PTT e PT ou INR ≤ 1,5 x LSN. Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica. Os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável por pelo menos 1 semana antes de C1D1.
11. Depuração de creatinina medida ou calculada ≥ 50 mL/min calculada usando o método padrão local.
12. Recuperado de todas as toxicidades associadas ao tratamento anterior, para status de linha de base aceitável, ou NCI CTCAE v5.0 Grau 0 ou 1, exceto para toxicidades não consideradas um risco de segurança, como alopecia ou vitiligo.
13. Para mulheres com potencial para engravidar (incluindo mulheres que fizeram laqueadura), o teste de gravidez sérico deve ser realizado e documentado como negativo dentro de 14 dias antes do C1D1.
14. As mulheres com potencial para engravidar devem permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários ou útero ). Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha <1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. Os métodos anticoncepcionais hormonais devem ser complementados por um método de barreira mais espermicida. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (ex. métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e interrupção não são métodos contraceptivos aceitáveis.
15. Homens com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (ex. métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e interrupção não são métodos contraceptivos aceitáveis.
16. O participante tem cobertura de seguro de saúde nacional.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com carcinoma não escamoso que tenham documentação de qualquer um dos seguintes: mutação EGFR, oncogene de fusão ALK, rearranjo ROS1, fusões RET/NTRK.
2. Pacientes previamente tratados com bevacizumabe combinado com quimioterapia de primeira linha para NSCLC.
3. Doentes com tratamento prévio com taxano (docetaxel, paclitaxel). Um paciente com tratamento anterior com taxano perioperatório ou em associação com radioterapia é elegível se o tratamento for interrompido por mais de 6 meses.
4. Pacientes com metástase cerebral sintomática, doença leptomeníngea ou outras metástases ativas do SNC não são elegíveis. Nota: podem participar pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas ou não tratadas, desde que estáveis ​​(p. sem evidência de progressão por imagem radiográfica por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e os sintomas neurológicos retornaram à linha de base). Os pacientes não devem apresentar evidências de metástases cerebrais novas ou crescentes ou edema do SNC. Os pacientes devem ter descontinuado o uso de esteróides (com uma dose > 10 mg de prednisona equivalente diariamente) pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia ou radiação, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por ≥ 2 semanas antes da triagem.
6. Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 3 anos antes da randomização, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte, ou tratados com resultado curativo esperado (como câncer cervical in situ adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado câncer, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino estágio I).
7. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo ou acompanhamento.
8. Mulheres grávidas, lactantes ou lactantes.
9. Infecções graves (incluindo tuberculose ativa) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
10. Recebeu antibióticos orais ou IV (incluindo antifúngicos) dentro de 2 semanas antes da randomização. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
11. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da randomização, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
12. Incapacidade de entender o idioma local (francês).
13. Qualquer doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação, que possa afetar a interpretação dos resultados ou que possa colocar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
14. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
15. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.

16. Ativa ou história de doença autoimune com as seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo após discussão com o IFCT.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis para este estudo após discussão com o IFCT.

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (p. pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

      • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
      • A doença é bem controlada na linha de base e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência.
      • Nenhuma exacerbação aguda da condição subjacente nos últimos 12 meses exigindo tratamento com PUVA (psoraleno mais radiação ultravioleta A), metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou esteróides orais ou de alta potência.
17. Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio.
18. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonia em organização (i.e. bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax na triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
19. Pacientes com história conhecida de teste positivo para HIV ou AIDS conhecida que não receberam terapia antirretroviral (TAR) eficaz nas últimas 4 semanas e que têm carga viral de HIV > 200 cópias/mL, independentemente da contagem de células T CD4+.
20. Pacientes com hepatite viral aguda conhecida B ou C (HBV, HBC) de acordo com testes sorológicos. Pacientes com sequelas sorológicas de hepatite viral curada são elegíveis.
21. Administração de vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe. Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes da inscrição ou em qualquer momento durante o estudo e por 5 meses após o último tratamento do estudo.
22. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona > 10 mg/dia, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e antagonistas do fator de necrose tumoral [TNF-α]) dentro de 2 semanas antes da randomização. Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dose (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser elegíveis para este estudo após discussão com o IFCT. O uso de corticosteroides inalatórios é permitido. O uso de mineralocorticoides (ex. fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática é permitido. Doses fisiológicas de corticosteroides para insuficiência adrenal podem ser permitidas após discussão com o IFCT.