Kombination af Paclitaxel-bevacizumab ± Atezolizumab hos patienter med avanceret NSCLC, der udvikler sig efter immunterapi og kemoterapi (ADAPTABLE)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientbehandling.

   Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorietest.

2. Mand eller kvinde på mindst 18 år.
3. ECOG Performance Status på 0 eller 1.

4. Histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden uoperabel NSCLC (dvs. stadium IIIB/IIIC ikke kvalificeret til endelig kemo-strålebehandling) eller metastatisk NSCLC (dvs. Fase IV) (ifølge den 8. udgave af Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC] iscenesættelsessystem) af ikke-pladeepitel histologi.

   Bemærk: Patienter med tumorer af blandet histologi skal klassificeres som ikke-pladeepitel- eller planocellulært baseret på den vigtigste histologiske komponent.

5. Patienter, der udvikler sig efter behandling med immunterapi (anti-PD-1 eller anti-PD-L1 Ab) og en dublet af platinbaseret kemoterapi, givet samtidig eller sekventielt
6. Patienter uden kontraindikationer for bevacizumab.

7. Investigatoren skal inden indskrivning bekræfte, at patienten har tilstrækkeligt tumorvæv til rådighed. Tumorbiopsi bør kunne udnyttes til molekylær analyse.

   Bemærk: Tumorvæv indsamlet, efter at patienten blev diagnosticeret med metastatisk sygdom, foretrækkes.

   Tumorvævsprøve må ikke være fra tidligere bestrålede steder. Tumorprøven skal være en blok eller mindst 10 ufarvede objektglas af analyserbart væv.

   Hvis arkivvæv enten er utilstrækkeligt eller utilgængeligt, kan patienten stadig være berettiget efter drøftelse med IFCT.

8. Alle patienter skal have mindst én målbar mållæsion i henhold til RECIST v1.1. Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis sygdomsprogression er utvetydigt dokumenteret på det sted siden stråling, og den tidligere bestrålede læsion ikke er det eneste sted for målbar sygdom.
9. Forventet levetid ≥ 12 uger

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater:

    • ANC ≥ 1500 celler/µL (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 14 dage før C1D1).
    • WBC-tal ≥ 2500/µL.
    • Lymfocyttal ≥ 500/µL.
    • Blodpladetal ≥ 100 000/µL (uden transfusion inden for 14 dage før C1D1).
    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling i henhold til lokale standarder for behandling).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
    • Patienter med kendt Gilberts sygdom eller levermetastaser, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN, kan inkluderes.
    • ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN, med følgende undtagelse: patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN; ALP ≤ 2,5 x ULN; eller patienter med dokumenterede knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN.
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL.
    • LDH ≤ 3 x ULN.
    • aPTT eller PTT og PT eller INR ≤ 1,5 x ULN. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering. Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis i mindst 1 uge før C1D1.
11. Målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min. beregnet ved hjælp af den lokale standardmetode.
12. Genvundet fra alle toksiciteter forbundet med tidligere behandling, til acceptabel baseline-status eller NCI CTCAE v5.0 Grade 0 eller 1, bortset fra toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko, såsom alopeci eller vitiligo.
13. For kvinder i den fødedygtige alder (inklusive kvinder, der har haft en tubal ligation), skal serumgraviditetstest udføres og dokumenteres som negativ inden for 14 dage før C1D1.
14. Kvinder i den fødedygtige alder skal forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke eller livmoder). ). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på <1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger. Hormonelle præventionsmetoder skal suppleres med en barrieremetode plus spermicid. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
15. Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
16. Deltageren har en national sygesikringsdækning.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med ikke-pladecellekarcinom, som har dokumentation for et eller flere af følgende: EGFR-mutation, ALK-fusionsonkogen, ROS1-omlejring, RET/NTRK-fusioner.
2. Patienter, der tidligere er behandlet med bevacizumab kombineret med førstelinje-kemoterapi mod NSCLC.
3. Patienter med tidligere behandling med taxan (docetaxel, paclitaxel). En patient med tidligere behandling med perioperativ taxane eller i forbindelse med strålebehandling er berettiget, hvis behandlingen har været stoppet i mere end 6 måneder.
4. Patienter med symptomatisk hjernemetastaser, leptomeningeal sygdom eller andre aktive CNS-metastaser er ikke kvalificerede. Bemærk: Patienter med tidligere behandlede eller ubehandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (f. uden tegn på progression ved røntgenbillede i mindst 28 dage, før den første dosis af undersøgelsesbehandling og neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline). Patienter må ikke have tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser eller CNS-ødem. Patienter skal have ophørt med brugen af ​​steroider (med en dosis > 10 mg prednisonækvivalent dagligt) mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Rygmarvskompression, der ikke er endeligt behandlet med kirurgi eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i ≥ 2 uger før screening.
6. Andre maligniteter end NSCLC inden for 3 år før randomisering, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død, eller behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet in situ livmoderhalskræft, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostata cancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft).
7. Manglende evne til at overholde undersøgelses- eller opfølgningsprocedurer.
8. Gravide, ammende eller ammende kvinder.
9. Alvorlige infektioner (inklusive aktiv tuberkulose) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
10. Modtog orale eller IV antibiotika (inklusive svampedræbende midler) inden for 2 uger før randomisering. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er berettigede.
11. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før randomisering, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
12. Manglende evne til at forstå det lokale sprog (fransk).
13. Enhver sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne, eller som kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
14. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
15. Kendt overfølsomhed eller allergi over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.

16. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom med følgende undtagelser:

    • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse efter diskussion med IFCT.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalificerede til denne undersøgelse efter diskussion med IFCT.

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f. patienter med psoriasisgigt ville blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

      • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA).
      • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke.
      • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder, der kræver behandling med enten PUVA (psoralen plus ultraviolet A-stråling), methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale steroider.
17. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation.
18. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder pneumonitis), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis på CT-scanning ved screening. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
19. Patienter med en kendt historie om en positiv test for HIV eller kendt AIDS, som ikke har modtaget effektiv antiretroviral behandling (ART) i de sidste 4 uger, og som har en HIV-virusmængde >200 kopier/ml, uanset CD4+ T-celletal.
20. Patienter med kendt akut viral hepatitis B eller C (HBV, HBC) ifølge serologiske tests. Patienter med serologiske følgesygdomme af helbredt viral hepatitis er berettigede.
21. Administration af levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen. Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før optagelse eller på noget tidspunkt under undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
22. Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison > 10 mg/dag, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og tumornekrosefaktor [TNF-α]-antagonister) inden for 2 uger før randomisering. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan være berettiget til denne undersøgelse efter diskussion med IFCT. Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt. Brugen af ​​mineralokortikoider (f. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension er tilladt. Fysiologiske doser af kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens kan tillades efter drøftelse med IFCT.