Associazione di Paclitaxel-bevacizumab ± Atezolizumab in pazienti con NSCLC avanzato in progressione dopo immunoterapia e chemioterapia (ADAPTABLE)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del paziente.

   I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento e gli esami di laboratorio.

2. Maschio o femmina di almeno 18 anni.
3. ECOG Performance Status di 0 o 1.

4. NSCLC localmente avanzato non resecabile documentato istologicamente o citologicamente (es. stadio IIIB/IIIC non eleggibile per chemio-radioterapia definitiva) o NSCLC metastatico (es. Stadio IV) (secondo l'ottava edizione del sistema di stadiazione dell'Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]) dell'istologia non squamosa.

   Nota: i pazienti con tumori a istologia mista devono essere classificati come non squamosi o squamosi in base alla maggiore componente istologica.

5. Pazienti in progressione dopo il trattamento con immunoterapia (Ab anti-PD-1 o anti-PD-L1) e una doppietta di chemioterapia a base di platino, somministrata in concomitanza o in sequenza
6. Pazienti senza controindicazioni al bevacizumab.

7. Lo sperimentatore deve confermare prima dell'arruolamento che il paziente ha a disposizione tessuto tumorale adeguato. La biopsia del tumore dovrebbe essere sfruttabile per l'analisi molecolare.

   Nota: è preferibile il tessuto tumorale raccolto dopo che al paziente è stata diagnosticata una malattia metastatica.

   Il campione di tessuto tumorale non deve provenire da posizioni precedentemente irradiate. Il campione di tumore deve essere costituito da un blocco o da almeno 10 vetrini non colorati di tessuto analizzabile.

   Se il tessuto d'archivio è insufficiente o non disponibile, il paziente può ancora essere idoneo previa discussione con l'IFCT.

8. Tutti i pazienti devono avere almeno una lesione target misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattia misurabile solo se la progressione della malattia è stata inequivocabilmente documentata in quel sito poiché la radiazione e la lesione precedentemente irradiata non sono l'unica sede della malattia misurabile.
9. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

10. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio:

    • ANC ≥ 1500 cellule/µL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni prima di C1D1).
    • Conta leucocitaria ≥ 2500/µL.
    • Conta dei linfociti ≥ 500/µL.
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/µL (senza trasfusione nei 14 giorni precedenti a C1D1).
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione o ricevere trattamento eritropoietico secondo lo standard di cura locale).
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
    • Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota o metastasi epatiche che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN.
    • AST e ALT ≤ 3 x ULN, con la seguente eccezione: pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN; ALP ≤ 2,5 x ULN; o pazienti con metastasi ossee documentate: ALP ≤ 5 x ULN.
    • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL.
    • LDH ≤ 3 x ULN.
    • aPTT o PTT e PT o INR ≤ 1,5 x ULN. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici. I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile per almeno 1 settimana prima di C1D1.
11. Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥ 50 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard locale.
12. Recupero da tutte le tossicità associate al trattamento precedente, a uno stato basale accettabile o NCI CTCAE v5.0 Grado 0 o 1, ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza, come alopecia o vitiligine.
13. Per le donne in età fertile (comprese le donne che hanno avuto una legatura delle tube), il test di gravidanza su siero deve essere eseguito e documentato come negativo entro 14 giorni prima di C1D1.
14. Le donne in età fertile devono mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie o dell'utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto stabilito di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame. I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati da un metodo di barriera più spermicida. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermica o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
15. Gli uomini con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermica o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
16. Il partecipante ha una copertura assicurativa sanitaria nazionale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma non squamoso che hanno documentazione di uno dei seguenti: mutazione EGFR, oncogene di fusione ALK, riarrangiamento ROS1, fusioni RET/NTRK.
2. Pazienti precedentemente trattati con bevacizumab in combinazione con chemioterapia di prima linea per NSCLC.
3. Pazienti con un precedente trattamento con taxani (docetaxel, paclitaxel). Un paziente con un precedente trattamento con taxano perioperatorio o in associazione con radioterapia è idoneo se il trattamento è stato interrotto per più di 6 mesi.
4. I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche, malattia leptomeningea o altre metastasi attive del SNC non sono ammissibili. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate o non trattate possono partecipare, a condizione che siano stabili (ad es. senza evidenza di progressione mediante imaging radiografico per almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e i sintomi neurologici sono tornati al basale). I pazienti non devono avere evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione o edema del SNC. I pazienti devono aver interrotto l'uso di steroidi (con una dose > 10 mg di prednisone equivalente al giorno) almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per ≥ 2 settimane prima dello screening.
6. Tumori maligni diversi dal NSCLC entro 3 anni prima della randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte, o trattati con esito curativo atteso (come carcinoma della cervice uterina adeguatamente trattato in situ, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I).
7. Incapacità di rispettare le procedure di studio o di follow-up.
8. Donne in gravidanza, in allattamento o che allattano.
9. Infezioni gravi (compresa la tubercolosi attiva) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
10. - Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (compresi gli antimicotici) entro 2 settimane prima della randomizzazione. Sono ammissibili i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di esacerbazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva).
11. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
12. Incapacità di comprendere la lingua locale (francese).
13. Qualsiasi malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, che può influenzare l'interpretazione dei risultati o che può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
14. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
15. Ipersensibilità o allergia nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.

16. Attivo o anamnesi di malattia autoimmune con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide possono essere ammissibili a questo studio a seguito di discussione con IFCT.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei per questo studio dopo discussione con IFCT.

    • Pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad es. i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono consentiti a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
      • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi che richieda trattamento con PUVA (psoralene più radiazioni ultraviolette A), metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o steroidi ad alta potenza o orali.
17. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi.
18. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite organizzante (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace allo screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
19. Pazienti con una storia nota di test positivo per HIV o AIDS noto che non hanno ricevuto una terapia antiretrovirale (ART) efficace nelle ultime 4 settimane e che hanno una carica virale dell'HIV >200 copie/mL, indipendentemente dalla conta delle cellule T CD4+.
20. Pazienti con epatite virale acuta nota B o C (HBV, HBC) secondo i test sierologici. Sono ammissibili i pazienti con sequele sierologiche di epatite virale guarita.
21. Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento o in qualsiasi momento durante lo studio e per i 5 mesi successivi all'ultimo trattamento in studio.
22. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone > 10 mg/die, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e antagonisti del fattore di necrosi tumorale [TNF-α]) entro 2 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad esempio una dose una tantum di desametasone per la nausea) possono essere idonei per questo studio dopo la discussione con l'IFCT. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria. L'uso di mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica è consentito. Le dosi fisiologiche di corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica possono essere consentite dopo aver discusso con l'IFCT.