Kombinasjon av Paclitaxel-bevacizumab ± Atezolizumab hos pasienter med avansert NSCLC som utvikler seg etter immunterapi og kjemoterapi (ADAPTABLE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha signert og datert et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientbehandling.

   Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester.

2. Mann eller kvinne på minst 18 år.
3. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.

4. Histologisk eller cytologisk dokumentert lokalt avansert ikke-opererbar NSCLC (dvs. stadium IIIB/IIIC ikke kvalifisert for definitiv kjemo-strålebehandling) eller metastatisk NSCLC (dvs. Stage IV) (i henhold til den 8. utgaven av Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC] iscenesettelsessystem) av ikke-plateepitel histologi.

   Merk: Pasienter med svulster med blandet histologi må klassifiseres som ikke-plateepitel eller plateepitel basert på den viktigste histologiske komponenten.

5. Pasienter som utvikler seg etter behandling med immunterapi (anti-PD-1 eller anti-PD-L1 Ab) og en dublett av platinabasert kjemoterapi, gitt samtidig eller sekvensielt
6. Pasienter uten kontraindikasjoner for bevacizumab.

7. Utforskeren må bekrefte før registrering at pasienten har tilstrekkelig tumorvev tilgjengelig. Tumorbiopsi bør kunne utnyttes for molekylær analyse.

   Merk: Tumorvev samlet inn etter at pasienten ble diagnostisert med metastatisk sykdom er foretrukket.

   Tumorvevsprøve må ikke være fra tidligere utstrålede steder. Tumorprøve må være én blokk eller minst 10 ufargede objektglass med analyserbart vev.

   Hvis arkivvev enten er utilstrekkelig eller utilgjengelig, kan pasienten fortsatt være kvalifisert etter diskusjon med IFCT.

8. Alle pasienter må ha minst én målbar mållesjon i henhold til RECIST v1.1. Tidligere bestrålte lesjoner kan kun betraktes som målbar sykdom dersom sykdomsprogresjon er utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling og den tidligere bestrålte lesjonen ikke er det eneste stedet for målbar sykdom.
9. Forventet levealder ≥ 12 uker

10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater:

    • ANC ≥ 1500 celler/µL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 14 dager før C1D1).
    • WBC-tall ≥ 2500/µL.
    • Lymfocyttantall ≥ 500/µL.
    • Blodplateantall ≥ 100 000/µL (uten transfusjon innen 14 dager før C1D1).
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (pasienter kan få transfusert eller motta erytropoetisk behandling i henhold til lokal behandlingsstandard).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN).
    • Pasienter med kjent Gilberts sykdom eller levermetastaser som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderes.
    • ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN, med følgende unntak: pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN; ALP ≤ 2,5 x ULN; eller pasienter med dokumenterte benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN.
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL.
    • LDH ≤ 3 x ULN.
    • aPTT eller PTT og PT eller INR ≤ 1,5 x ULN. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon. Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose i minst 1 uke før C1D1.
11. Målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min beregnet ved bruk av lokal standardmetode.
12. Gjenvunnet fra alle toksisiteter assosiert med tidligere behandling, til akseptabel baseline-status, eller NCI CTCAE v5.0 Grade 0 eller 1, bortsett fra toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko, som alopecia eller vitiligo.
13. For kvinner i fertil alder (inkludert kvinner som har hatt tubal ligering), må serumgraviditetstest utføres og dokumenteres som negativ innen 14 dager før C1D1.
14. Kvinner i fertil alder må forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamenter. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker eller livmor) ). Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, etablert riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Hormonelle prevensjonsmetoder må suppleres med en barrieremetode pluss sæddrepende middel. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
15. Menn med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
16. Deltakeren har nasjonal helseforsikring.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med ikke-plateepitelkarsinom som har dokumentasjon på noe av følgende: EGFR-mutasjon, ALK-fusjonsonkogen, ROS1-omorganisering, RET/NTRK-fusjoner.
2. Pasienter tidligere behandlet med bevacizumab kombinert med førstelinjekjemoterapi for NSCLC.
3. Pasienter med tidligere behandling med taxan (docetaksel, paklitaksel). En pasient med tidligere behandling med perioperativ taxane eller i forbindelse med strålebehandling er kvalifisert dersom behandlingen har vært stoppet i mer enn 6 måneder.
4. Pasienter med symptomatisk hjernemetastaser, leptomeningeal sykdom eller andre aktive CNS-metastaser er ikke kvalifisert. Merk: Pasienter med tidligere behandlede eller ubehandlede hjernemetastaser kan delta, forutsatt at de er stabile (f. uten tegn på progresjon ved røntgenundersøkelse i minst 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen og nevrologiske symptomer har returnert til baseline). Pasienter må ikke ha tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser eller CNS-ødem. Pasienter må ha avsluttet bruken av steroider (med en dose > 10 mg prednisonekvivalent daglig) minst 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
5. Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi eller stråling, eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i ≥ 2 uker før screening.
6. Andre maligniteter enn NSCLC innen 3 år før randomisering, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død, eller behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet in situ livmorhalskreft, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostata kreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft).
7. Manglende evne til å overholde studie- eller oppfølgingsprosedyrer.
8. Gravide, ammende eller ammende kvinner.
9. Alvorlige infeksjoner (inkludert aktiv tuberkulose) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
10. Fikk orale eller IV antibiotika (inkludert soppdrepende midler) innen 2 uker før randomisering. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert.
11. Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før randomisering, eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien.
12. Manglende evne til å forstå det lokale språket (fransk).
13. Enhver sykdom, metabolsk dysfunksjon, fysiske undersøkelsesfunn eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et forsøkslegemiddel, som kan påvirke tolkningen av resultatene, eller som kan gjøre pasienten i høy risiko fra behandlingskomplikasjoner.
14. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
15. Kjent overfølsomhet eller allergi mot eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.

16. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom med følgende unntak:

    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien etter diskusjon med IFCT.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert for denne studien etter diskusjon med IFCT.

    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f. pasienter med psoriasisartritt vil bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

      • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA).
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke.
      • Ingen akutte forverringer av den underliggende tilstanden i løpet av de siste 12 månedene som krever behandling med verken PUVA (psoralen pluss ultrafiolett A-stråling), metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, eller høystyrke eller orale steroider.
17. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.
18. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller bevis på aktiv pneumonitt på CT-skanning ved screening. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
19. Pasienter med en kjent historie med positiv test for HIV eller kjent AIDS som ikke har mottatt effektiv antiretroviral behandling (ART) de siste 4 ukene og som har en HIV-virusmengde >200 kopier/ml, uavhengig av CD4+ T-celletall.
20. Pasienter med kjent akutt viral hepatitt B eller C (HBV, HBC) i henhold til serologiske tester. Pasienter med serologiske følgetilstander av kurert viral hepatitt er kvalifisert.
21. Administrering av levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen. Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før registrering eller på noe tidspunkt under studien, og i 5 måneder etter siste studiebehandling.
22. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison > 10 mg/dag, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og tumornekrosefaktor [TNF-α]-antagonister) innen 2 uker før randomisering. Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan være kvalifisert for denne studien etter diskusjon med IFCT. Bruk av inhalerte kortikosteroider er tillatt. Bruk av mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon er tillatt. Fysiologiske doser av kortikosteroider for binyrebarksvikt kan tillates etter diskusjon med IFCT.