Комбинация паклитаксел-бевацизумаб ± атезолизумаб у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого после иммунотерапии и химиотерапии (ADAPTABLE)

Критерии включения:

1. Пациенты должны поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентом.

   Пациенты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, график лечения и лабораторные исследования.

2. Мужчина или женщина в возрасте от 18 лет.
3. Состояние производительности ECOG 0 или 1.

4. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный нерезектабельный НМРЛ (т. стадия IIIB/IIIC не подходит для окончательной химиолучевой терапии) или метастатический НМРЛ (т.е. Стадия IV) (в соответствии с системой стадирования Международного союза борьбы с раком/Американского объединенного комитета по раку [UICC/AJCC]) неплоскоклеточной гистологии.

   Примечание: пациенты с опухолями смешанной гистологии должны быть классифицированы как неплоскоклеточные или плоскоклеточные на основе основного гистологического компонента.

5. Пациенты с прогрессированием после лечения иммунотерапией (анти-PD-1 или анти-PD-L1 Ab) и двойной химиотерапией на основе платины, назначаемой одновременно или последовательно.
6. Пациенты без противопоказаний к бевацизумабу.

7. Перед включением в исследование исследователь должен подтвердить, что у пациента имеется адекватная опухолевая ткань. Биопсия опухоли должна использоваться для молекулярного анализа.

   Примечание. Предпочтение отдается опухолевой ткани, собранной после того, как у пациента был диагностирован метастаз.

   Образец опухолевой ткани не должен быть взят из ранее облученных мест. Образец опухоли должен представлять собой один блок или не менее 10 неокрашенных предметных стекол анализируемой ткани.

   Если архивной ткани либо недостаточно, либо она недоступна, пациент может по-прежнему соответствовать критериям после обсуждения с IFCT.

8. Все пациенты должны иметь хотя бы одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST v1.1. Ранее облученные поражения можно считать поддающимся измерению заболеванием только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте, поскольку облучение и ранее облученное поражение не являются единственным участком поддающегося измерению заболевания.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

10. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных исследований:

    • ANC ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней до C1D1).
    • Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл.
    • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл.
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (без переливания в течение 14 дней до C1D1).
    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты или получать эритропоэтическую терапию в соответствии с местными стандартами лечения).
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
    • Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера или метастазами в печень, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN.
    • АСТ и АЛТ ≤ 3 x ВГН, за следующим исключением: пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН; ЩФ ≤ 2,5 х ВГН; или пациенты с подтвержденными метастазами в кости: ЩФ ≤ 5 x ВГН.
    • Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл.
    • ЛДГ ≤ 3 х ВГН.
    • АЧТВ или АЧТВ и ПВ или МНО ≤ 1,5 x ВГН. Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу в течение по крайней мере 1 недели до C1D1.
11. Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный с использованием местного стандартного метода.
12. Восстановление от всех токсичностей, связанных с предшествующим лечением, до приемлемого исходного состояния или NCI CTCAE v5.0 Grade 0 или 1, за исключением токсичности, не считающейся угрозой безопасности, такой как алопеция или витилиго.
13. Для женщин детородного возраста (включая женщин, перенесших перевязку маточных труб) необходимо провести сывороточный тест на беременность и задокументировать его как отрицательный в течение 14 дней до C1D1.
14. Женщины детородного возраста должны соблюдать воздержание (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников или матки). ). Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленное надлежащее использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Гормональные методы контрацепции должны быть дополнены барьерным методом плюс спермицид. Достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
15. Мужчины, имеющие партнеров-женщин детородного возраста или беременных женщин-партнеров, должны воздерживаться от употребления наркотиков или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
16. Участник имеет национальное медицинское страхование.

Критерий исключения:

1. Пациенты с неплоскоклеточной карциномой, у которых имеется любое из следующего: мутация EGFR, онкоген слияния ALK, перестройка ROS1, слияния RET/NTRK.
2. Пациенты, ранее получавшие лечение бевацизумабом в сочетании с химиотерапией первой линии по поводу НМРЛ.
3. Пациенты с предшествующим лечением таксанами (доцетаксел, паклитаксел). Пациент с предыдущим лечением периоперационным таксаном или в сочетании с лучевой терапией имеет право на участие, если лечение было прекращено более чем на 6 месяцев.
4. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг, лептоменингиальной болезнью или другими активными метастазами в ЦНС не подходят. Примечание: пациенты с ранее леченными или нелеченными метастазами в головной мозг могут участвовать, при условии, что они стабильны (например, без признаков прогрессирования по рентгенологическим изображениям в течение по крайней мере 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и возвращения неврологических симптомов к исходному уровню). У пациентов не должно быть признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг или отека ЦНС. Пациенты должны прекратить прием стероидов (с дозой > 10 мг эквивалента преднизолона в день) по крайней мере за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
5. Сдавление спинного мозга, окончательно не вылеченное хирургическим вмешательством или лучевой терапией, или ранее диагностированное и пролеченное сдавление спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение ≥ 2 недель до скрининга.
6. Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 3 лет до рандомизации, за исключением тех, которые имеют незначительный риск метастазирования или смерти, или лечатся с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно леченный рак шейки матки in situ, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы). рак, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии).
7. Неспособность соблюдать процедуры исследования или последующего наблюдения.
8. Беременные, кормящие или кормящие женщины.
9. Тяжелые инфекции (включая активный туберкулез) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
10. Получали пероральные или внутривенные антибиотики (включая противогрибковые) в течение 2 недель до рандомизации. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострений хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
11. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до рандомизации или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
12. Неспособность понять местный язык (французский).
13. Любое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, которое может повлиять на интерпретацию результатов или может подвергнуть пациента высокому риску осложнения лечения.
14. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
15. Известная гиперчувствительность или аллергия на клеточные продукты яичников китайского хомячка или любой компонент препарата атезолизумаба.

16. Активное или история аутоиммунного заболевания со следующими исключениями:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании после обсуждения с IFCT.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие в этом исследовании после обсуждения с IFCT.

    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) разрешены при соблюдении следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
      • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев, требующих лечения либо ПУФА (псорален плюс ультрафиолетовое излучение А), метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, либо сильнодействующими или пероральными стероидами.
17. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов.
18. В анамнезе идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), организующаяся пневмония (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония), медикаментозный пневмонит, идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита на компьютерной томографии грудной клетки (КТ) при скрининге. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
19. Пациенты с известным положительным тестом на ВИЧ или СПИДом в анамнезе, которые не получали эффективной антиретровирусной терапии (АРТ) в течение последних 4 недель и имеют вирусную нагрузку ВИЧ > 200 копий/мл, независимо от числа CD4+ Т-клеток.
20. Пациенты с установленным острым вирусным гепатитом В или С (HBV, HBC) по данным серологических тестов. Пациенты с серологическими последствиями излеченного вирусного гепатита имеют право на участие.
21. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа. Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до включения в исследование или в любое время во время исследования, а также в течение 5 месяцев после последнего лечения в рамках исследования.
22. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон > 10 мг/сут, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и антагонисты фактора некроза опухоли [ФНО-α]) в течение 2 недель до рандомизации. Пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократная доза дексаметазона от тошноты), могут иметь право на участие в этом исследовании после обсуждения с IFCT. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов. Применение минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией разрешен. Физиологические дозы кортикостероидов при надпочечниковой недостаточности могут быть разрешены после обсуждения с IFCT.