Association paclitaxel-bevacizumab ± atezolizumab chez les patients atteints d'un CPNPC avancé progressant après immunothérapie et chimiothérapie (ADAPTABLE)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux au patient.

   Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement et aux tests de laboratoire.

2. Homme ou femme âgé d'au moins 18 ans.
3. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

4. CBNPC non résécable localement avancé documenté histologiquement ou cytologiquement (c.-à-d. stade IIIB/IIIC non éligible à la chimio-radiothérapie définitive) ou CBNPC métastatique (c'est-à-dire Stade IV) (selon le système de stadification de l'Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]) d'histologie non squameuse.

   Remarque : les patients atteints de tumeurs d'histologie mixte doivent être classés comme non squameux ou squameux en fonction de la composante histologique majeure.

5. Patients en progression après un traitement par immunothérapie (Ac anti-PD-1 ou anti-PD-L1) et un doublet de chimiothérapie à base de platine, administrés de manière concomitante ou séquentielle
6. Patients sans contre-indication au bevacizumab.

7. L'investigateur doit confirmer avant l'inscription que le patient dispose d'un tissu tumoral adéquat. La biopsie tumorale doit être exploitable pour l'analyse moléculaire.

   Remarque : Le tissu tumoral prélevé après que le patient a été diagnostiqué avec une maladie métastatique est préférable.

   L'échantillon de tissu tumoral ne doit pas provenir d'emplacements précédemment irradiés. L'échantillon de tumeur doit être un bloc ou au moins 10 lames non colorées de tissu analysable.

   Si les tissus d'archives sont insuffisants ou indisponibles, le patient peut toujours être éligible après discussion avec l'IFCT.

8. Tous les patients doivent avoir au moins une lésion cible mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme une maladie mesurable que si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site puisque la radiothérapie et la lésion précédemment irradiée ne sont pas le seul site de la maladie mesurable.
9. Espérance de vie ≥ 12 semaines

10. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants :

    • ANC ≥ 1 500 cellules/µL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours précédant C1D1).
    • Nombre de globules blancs ≥ 2 500/µL.
    • Numération lymphocytaire ≥ 500/µL.
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (sans transfusion dans les 14 jours précédant C1D1).
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique selon les normes de soins locales).
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
    • Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue ou de métastases hépatiques qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inscrits.
    • AST et ALT ≤ 3 x LSN, à l'exception suivante : patients avec métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN ; ALP ≤ 2,5 x LSN ; ou patients avec des métastases osseuses documentées : ALP ≤ 5 x LSN.
    • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL.
    • LDH ≤ 3 x LSN.
    • aPTT ou PTT et TP ou INR ≤ 1,5 x LSN. Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique. Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable pendant au moins 1 semaine avant C1D1.
11. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 50 mL/min calculée selon la méthode standard locale.
12. Récupéré de toutes les toxicités associées à un traitement antérieur, à un état de base acceptable ou NCI CTCAE v5.0 Grade 0 ou 1, à l'exception des toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité, telles que l'alopécie ou le vitiligo.
13. Pour les femmes en âge de procréer (y compris les femmes qui ont subi une ligature des trompes), un test de grossesse sérique doit être effectué et documenté comme négatif dans les 14 jours précédant C1D1.
14. Les femmes en âge de procréer doivent rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires ou de l'utérus ). Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de <1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation appropriée établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode barrière plus un spermicide. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. Abstinence périodique (par ex. calendrier, méthodes d'ovulation, symptothermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
15. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. Abstinence périodique (par ex. calendrier, méthodes d'ovulation, symptothermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
16. Le participant a une couverture d'assurance maladie nationale.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'un carcinome non épidermoïde présentant l'un des éléments suivants : mutation EGFR, oncogène de fusion ALK, réarrangement ROS1, fusions RET/NTRK.
2. Patients précédemment traités par bevacizumab associé à une chimiothérapie de première intention pour le NSCLC.
3. Patients ayant déjà reçu un traitement par taxane (docétaxel, paclitaxel). Un patient ayant déjà reçu un traitement par taxane péri-opératoire ou en association avec une radiothérapie est éligible si le traitement a été arrêté depuis plus de 6 mois.
4. Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie leptoméningée ou d'autres métastases actives du SNC ne sont pas éligibles. Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées ou non traitées peuvent participer, à condition qu'elles soient stables (par ex. sans preuve de progression par imagerie radiographique pendant au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude et que les symptômes neurologiques sont revenus à la valeur initiale). Les patients ne doivent présenter aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ou d'œdème du SNC. Les patients doivent avoir arrêté l'utilisation de stéroïdes (avec une dose > 10 mg d'équivalent prednisone par jour) au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
5. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie ou radiothérapie, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant ≥ 2 semaines avant le dépistage.
6. Tumeurs malignes autres que le NSCLC dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès, ou traitées avec un résultat curatif attendu (comme un cancer du col de l'utérus in situ correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer localisé de la prostate) cancer, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I).
7. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude ou de suivi.
8. Femmes enceintes, allaitantes ou allaitantes.
9. Infections graves (y compris tuberculose active) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
10. A reçu des antibiotiques oraux ou IV (y compris des antifongiques) dans les 2 semaines précédant la randomisation. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou des exacerbations d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.
11. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
12. Incapacité à comprendre la langue locale (français).
13. Toute maladie, tout dysfonctionnement métabolique, tout résultat d'examen physique ou tout résultat d'examen clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, qui peut affecter l'interprétation des résultats ou qui peut exposer le patient à un risque élevé de complication du traitement.
14. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
15. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.

16. Actif ou antécédents de maladie auto-immune avec les exceptions suivantes :

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude après discussion avec l'IFCT.
    • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles pour cette étude après discussion avec l'IFCT.

    • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par ex. les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

      • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA).
      • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance.
      • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois nécessitant un traitement par PUVA (psoralène plus rayonnement ultraviolet A), méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, ou stéroïdes oraux ou puissants.
17. Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure.
18. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), organisation de pneumonie (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique), pneumopathie d'origine médicamenteuse, pneumopathie idiopathique ou signes de pneumonie active à la tomodensitométrie (TDM) thoracique lors du dépistage. Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
19. Patients ayant des antécédents connus de test positif pour le VIH ou de SIDA connu qui n'ont pas reçu de traitement antirétroviral (ART) efficace au cours des 4 dernières semaines et qui ont une charge virale VIH > 200 copies/mL, quel que soit le nombre de lymphocytes T CD4+.
20. Patients atteints d'hépatite virale aiguë B ou C (VHB, HBC) connue selon les tests sérologiques. Les patients présentant des séquelles sérologiques d'hépatite virale guérie sont éligibles.
21. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale. Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'inscription ou à tout moment pendant l'étude, et pendant les 5 mois suivant le dernier traitement à l'étude.
22. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone> 10 mg / jour, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les antagonistes du facteur de nécrose tumorale [TNF-α]) dans les 2 semaines précédant la randomisation. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être éligibles pour cette étude après discussion avec l'IFCT. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés est autorisée. L'utilisation de minéralocorticoïdes (par ex. fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique est autorisé. Des doses physiologiques de corticoïdes pour insuffisance surrénalienne peuvent être autorisées après discussion avec l'IFCT.