Combinación de paclitaxel-bevacizumab ± atezolizumab en pacientes con NSCLC avanzado que progresa después de inmunoterapia y quimioterapia (ADAPTABLE)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte de la atención normal del paciente.

   Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

2. Hombre o mujer de al menos 18 años.
3. Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.

4. CPCNP no resecable localmente avanzado documentado histológica o citológicamente (es decir, estadio IIIB/IIIC no elegible para quimiorradioterapia definitiva) o NSCLC metastásico (es decir, Etapa IV) (según la octava edición del sistema de estadificación Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]) de histología no escamosa.

   Nota: los pacientes con tumores de histología mixta deben clasificarse como no escamosos o escamosos según el componente histológico principal.

5. Pacientes que progresan después del tratamiento con inmunoterapia (anti-PD-1 o anti-PD-L1 Ab) y un doblete de quimioterapia basada en platino, administrados de forma concomitante o secuencial
6. Pacientes sin contraindicaciones para bevacizumab.

7. El investigador debe confirmar antes de la inscripción que el paciente tiene suficiente tejido tumoral disponible. La biopsia del tumor debería ser aprovechable para el análisis molecular.

   Nota: Se prefiere el tejido tumoral recolectado después de que el paciente haya sido diagnosticado con enfermedad metastásica.

   La muestra de tejido tumoral no debe provenir de ubicaciones previamente radiadas. La muestra del tumor debe ser un bloque o al menos 10 portaobjetos sin teñir de tejido analizable.

   Si el tejido de archivo es insuficiente o no está disponible, el paciente aún puede ser elegible luego de discutirlo con IFCT.

8. Todos los pacientes deben tener al menos una lesión diana medible según RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas solo pueden considerarse enfermedades medibles si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio, ya que la radiación y la lesión previamente irradiada no son el único sitio de enfermedad medible.
9. Esperanza de vida ≥ 12 semanas

10. Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio:

    • ANC ≥ 1500 células/µL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días previos a C1D1).
    • Recuento de WBC ≥ 2500/µL.
    • Recuento de linfocitos ≥ 500/µL.
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/µL (sin transfusión dentro de los 14 días previos a C1D1).
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (los pacientes pueden recibir una transfusión o recibir tratamiento eritropoyético según el estándar de atención local).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN).
    • Pueden inscribirse pacientes con enfermedad de Gilbert conocida o metástasis hepática que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.
    • AST y ALT ≤ 3 x ULN, con la siguiente excepción: pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x ULN; ALP ≤ 2,5 x LSN; o pacientes con metástasis óseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN.
    • Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL.
    • LDH ≤ 3 x LSN.
    • aPTT o PTT y PT o INR ≤ 1,5 x LSN. Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable durante al menos 1 semana antes de C1D1.
11. Depuración de creatinina medida o calculada ≥ 50 ml/min calculada utilizando el método estándar local.
12. Recuperado de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo, a un estado inicial aceptable, o NCI CTCAE v5.0 Grado 0 o 1, excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad, como alopecia o vitíligo.
13. Para las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres que se han sometido a una ligadura de trompas), se debe realizar una prueba de embarazo en suero y documentarla como negativa dentro de los 14 días anteriores a la C1D1.
14. Las mujeres en edad fértil deben permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios o útero). ). Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. Los métodos anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera más espermicida. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Abstinencia periódica (p. calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
15. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Abstinencia periódica (p. calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
16. El participante tiene cobertura de seguro de salud nacional.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con carcinoma no escamoso que tienen documentación de cualquiera de los siguientes: mutación EGFR, oncogén de fusión ALK, reordenamiento ROS1, fusiones RET/NTRK.
2. Pacientes previamente tratados con bevacizumab combinado con quimioterapia de primera línea para NSCLC.
3. Pacientes con tratamiento previo con taxanos (docetaxel, paclitaxel). Un paciente con un tratamiento previo con taxano perioperatorio o en asociación con radioterapia es elegible si el tratamiento se ha detenido por más de 6 meses.
4. Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas, enfermedad leptomeníngea u otras metástasis activas del SNC no son elegibles. Nota: pueden participar pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas o no tratadas, siempre que estén estables (p. sin evidencia de progresión por imágenes radiográficas durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y los síntomas neurológicos han regresado a la línea base). Los pacientes no deben tener evidencia de metástasis cerebrales nuevas o crecientes o edema del SNC. Los pacientes deben haber interrumpido el uso de esteroides (con una dosis > 10 mg de prednisona equivalente al día) al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante ≥ 2 semanas antes de la selección.
6. Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, o tratados con un resultado curativo esperado (como cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado). cáncer, carcinoma ductal in situ o cáncer uterino en estadio I).
7. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio o seguimiento.
8. Mujeres embarazadas, lactantes o lactantes.
9. Infecciones graves (incluida la tuberculosis activa) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
10. Recibió antibióticos orales o intravenosos (incluidos los antifúngicos) dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
11. Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
12. Incapacidad para comprender el idioma local (francés).
13. Cualquier enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
14. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
15. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

16. Enfermedad autoinmune activa o con antecedentes, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio después de discutirlo con el IFCT.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen estable de insulina pueden ser elegibles para este estudio luego de discutirlo con IFCT.

    • Pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) siempre que cumplan las siguientes condiciones:

      • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
      • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
      • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses que requieran tratamiento con PUVA (psoraleno más radiación ultravioleta A), metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o esteroides orales o de alta potencia.
17. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.
18. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax en la selección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
19. Pacientes con antecedentes conocidos de prueba positiva para VIH o SIDA conocido que no hayan recibido terapia antirretroviral (TAR) efectiva durante las últimas 4 semanas y que tengan una carga viral de VIH >200 copias/mL, independientemente del recuento de células T CD4+.
20. Pacientes con hepatitis viral aguda B o C conocida (VHB, HBC) según pruebas serológicas. Los pacientes con secuelas serológicas de hepatitis viral curada son elegibles.
21. Administración de vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. La vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza. Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o en cualquier momento durante el estudio, y durante los 5 meses posteriores al último tratamiento del estudio.
22. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona > 10 mg/día, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas del factor de necrosis tumoral [TNF-α]) dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización. Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden ser elegibles para este estudio después de discutirlo con el IFCT. Se permite el uso de corticoides inhalados. El uso de mineralocorticoides (p. fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática. Se pueden permitir dosis fisiológicas de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal después de discutirlo con IFCT.