Skojarzenie paklitakselu z bewacyzumabem ± atezolizumabem u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z progresją po immunoterapii i chemioterapii (ADAPTABLE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć podpisany i opatrzony datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.

   Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia i badań laboratoryjnych.

2. Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat.
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

4. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany nieoperacyjny NSCLC (tj. stadium IIIB/IIIC niekwalifikujące się do ostatecznej chemio-radioterapii) lub NSCLC z przerzutami (tj. Stadium IV) (zgodnie z ósmą edycją systemu klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]) histologii niepłaskonabłonkowej.

   Uwaga: pacjentów z guzami o mieszanej histologii należy sklasyfikować jako niepłaskonabłonkowe lub płaskonabłonkowe na podstawie głównego składnika histologicznego.

5. Pacjenci z progresją po leczeniu immunoterapią (anty-PD-1 lub anty-PD-L1 Ab) i podwójną chemioterapią opartą na związkach platyny, podawaną jednocześnie lub sekwencyjnie
6. Pacjenci bez przeciwwskazań do bewacyzumabu.

7. Badacz musi potwierdzić przed włączeniem, że pacjent ma dostępną odpowiednią tkankę nowotworową. Biopsja guza powinna nadawać się do analizy molekularnej.

   Uwaga: Preferowana jest tkanka guza pobrana po zdiagnozowaniu u pacjenta choroby przerzutowej.

   Próbka tkanki guza nie może pochodzić z wcześniej napromieniowanych miejsc. Próbka guza musi stanowić jeden blok lub co najmniej 10 niezabarwionych szkiełek tkanki nadającej się do analizy.

   Jeśli archiwalna tkanka jest niewystarczająca lub niedostępna, pacjent może nadal kwalifikować się po omówieniu z IFCT.

8. Wszyscy pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową zgodnie z RECIST v1.1. Uprzednio napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania, a uprzednio napromieniowana zmiana nie jest jedynym miejscem mierzalnej choroby.
9. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

10. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

    • ANC ≥ 1500 komórek/µl (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed C1D1).
    • Liczba leukocytów ≥ 2500/µL.
    • Liczba limfocytów ≥ 500/µl.
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl (bez transfuzji w ciągu 14 dni przed C1D1).
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (pacjenci mogą otrzymać transfuzję lub leczenie erytropoetyczne zgodnie z lokalnymi standardami opieki).
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN).
    • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta lub przerzutami do wątroby, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.
    • AspAT i AlAT ≤ 3 x GGN, z wyjątkiem: chorzy z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i ALT ≤ 5 x GGN; ALP ≤ 2,5 x GGN; lub pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do kości: ALP ≤ 5 x GGN.
    • Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl.
    • LDH ≤ 3 x GGN.
    • aPTT lub PTT i PT lub INR ≤ 1,5 x GGN. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych. Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed wystąpieniem C1D1.
11. Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony przy użyciu lokalnej standardowej metody.
12. Wyzdrowienie ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszym leczeniem do akceptowalnego stanu wyjściowego lub stopnia 0 lub 1 według NCI CTCAE v5.0, z wyjątkiem toksyczności nieuważanej za zagrożenie dla bezpieczeństwa, takich jak łysienie lub bielactwo.
13. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (w tym kobiet po podwiązaniu jajowodów) należy wykonać test ciążowy z surowicy i udokumentować jego wynik ujemny w ciągu 14 dni przed C1D1.
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zachować abstynencję (powstrzymywać się od stosunków heteroseksualnych) lub stosować metody antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników lub macicy ). Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne z miedzi. Hormonalne metody antykoncepcji muszą być uzupełnione metodą mechaniczną i środkiem plemnikobójczym. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
15. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę lub partnerki w ciąży, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
16. Uczestnik posiada ubezpieczenie zdrowotne.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z rakiem niepłaskonabłonkowym, u których udokumentowano którekolwiek z poniższych: mutacja EGFR, fuzja onkogenu ALK, rearanżacja ROS1, fuzje RET/NTRK.
2. Pacjenci leczeni wcześniej bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu z powodu NSCLC.
3. Pacjenci po wcześniejszym leczeniu taksanami (docetaksel, paklitaksel). Pacjent po wcześniejszym leczeniu taksanem w okresie okołooperacyjnym lub w skojarzeniu z radioterapią kwalifikuje się, jeżeli leczenie zostało przerwane na dłużej niż 6 miesięcy.
4. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub innymi aktywnymi przerzutami do OUN nie kwalifikują się. Uwaga: pacjenci z wcześniej leczonymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział, pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (np. bez dowodów progresji w obrazowaniu radiograficznym przez co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych). Pacjenci nie mogą wykazywać nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu ani obrzęku OUN. Pacjenci muszą zaprzestać stosowania sterydów (w dawce > 10 mg równoważnej prednizonowi na dobę) co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów, że choroba była stabilna klinicznie przez ≥ 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym.
6. Nowotwory inne niż NSCLC w ciągu 3 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome lub leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany gruczoł krokowy rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I).
7. Niezdolność do przestrzegania procedur badania lub obserwacji.
8. Kobiety w ciąży, karmiące lub karmiące piersią.
9. Ciężkie infekcje (w tym aktywna gruźlica) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
10. Otrzymywali doustne lub dożylne antybiotyki (w tym leki przeciwgrzybicze) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
11. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
12. Niemożność zrozumienia miejscowego języka (francuskiego).
13. Jakakolwiek choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłania leczenia.
14. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
15. Znana nadwrażliwość lub alergia na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.

16. Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania po omówieniu z IFCT.
    • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stabilny schemat leczenia insuliną mogą kwalifikować się do tego badania po omówieniu z IFCT.

    • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem prostym lub bielactwem z objawami wyłącznie dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów zostaliby wykluczeni) są dozwolone pod warunkiem spełnienia następujących warunków:

      • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
      • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania.
      • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy wymagających leczenia PUVA (psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A), metotreksatem, retinoidami, lekami biologicznymi, doustnymi inhibitorami kalcyneuryny lub silnymi lub doustnymi steroidami.
17. Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego.
18. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennie organizujące się zapalenie płuc), polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT) podczas badania przesiewowego. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
19. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu w kierunku HIV lub AIDS w wywiadzie, którzy nie otrzymywali skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (ART) przez ostatnie 4 tygodnie i u których miano wirusa HIV wynosi >200 kopii/ml, niezależnie od liczby limfocytów T CD4+.
20. Pacjenci z rozpoznanym ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C (HBV, HBC) na podstawie badań serologicznych. Kwalifikują się pacjenci z serologicznymi następstwami wyleczonego wirusowego zapalenia wątroby.
21. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę. Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub w dowolnym momencie w trakcie badania oraz przez 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
22. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem > 10 mg/dobę, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i antagonistami czynnika martwicy nowotworów [TNF-α]) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją. Pacjenci, którzy otrzymali doraźnie, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności), mogą kwalifikować się do tego badania po omówieniu z IFCT. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów. Stosowanie mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym jest dozwolone. Fizjologiczne dawki kortykosteroidów stosowane w niewydolności kory nadnerczy mogą być dopuszczone po omówieniu z IFCT.