TRUDI: TDXD+Durva v HER2+/Low IBC (TRUDI)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu invazivního karcinomu prsu.
• Všechny histologické podtypy jsou vhodné.
• Účastníci musí mít klinickou diagnózu III. stadia zánětlivého karcinomu prsu během posledních 6 měsíců
• HER2-pozitivní stav stanovený lokálně podle aktuálních směrnic ASCO/CAP nebo HER2-nízká exprese tumoru (IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- nebo IHC 1+/ISH netestováno) (poznámka: ISH může být stanovena buď fluorescenční in situ hybridizací [FISH] nebo duální in situ hybridizací [DISH])
• Jakékoli ER a PR výrazy jsou povoleny, ale musí být známy
• Účastníci musí být naivní
• Účastníci musí souhlasit s tím, že podstoupí dvě výzkumné biopsie nádoru (pokud jsou bezpečně dostupné, jak určí ošetřující zkoušející): na začátku (před první léčbou) a po prvním týdnu léčby na C1D8. U všech účastníků budou také získány dříve odebrané archivní tkáně. U účastníků, pro které není nádor bezpečně přístupný, je třeba tuto archivní tkáň lokalizovat a dostupnost potvrdit v době registrace.
• Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let před a po menopauze
• Stav výkonu ECOG 0-1 (Karnofsky > 60 %, viz Příloha A).
• LVEF ≥ 50 % během 28 dnů před zařazením

• Účastníci musí mít před zápisem normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥2 000/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí antikoagulancia
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN) (nebo ≤ 2,0 × ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/ 1,73 m2 u účastníků s hladinami kreatininu nad ústavní ULN.
  • Sérový albumin ≥2,5 g/dl
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/protrombinový čas (PT) a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a WOCBP, které jsou partnery mužských účastníků, musí souhlasit s používáním jedné vysoce účinné nehormonální formy antikoncepce nebo dvou účinných forem nehormonální antikoncepce po dobu trvání studijní léčby durvalumabem a 7 měsíců po ukončení léčby. poslední dávka studijní léčby
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní léčby durvalumabem a 4 měsíce po poslední dávce studijní léčby
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
• Tělesná hmotnost >30 kg
• Účastník musí být schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a musí být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu pro současnou diagnózu zánětlivého karcinomu prsu, včetně chemoterapie, imunoterapie nebo cílené léčby
• Absolvoval jakoukoli radioterapii nebo operaci pro současnou diagnózu zánětlivého karcinomu prsu. Nádorové biopsie nejsou považovány za operaci pro účely registrace.
• Předchozí přecitlivělost na durvalumab nebo pomocné látky durvalumabu nebo trastuzumab deruxtekanu nebo závažné reakce přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
• Velká operace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly compliance s požadavky studie podstatně zvyšují riziko vzniku AE nebo ohrožují schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Účastník má zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou terapii steroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní medikace (včetně látek modifikujících onemocnění) a takovou léčbu v posledních 2 letech vyžadoval. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové terapie.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy, Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou], Gravesova choroba, a revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  -- Pacienti s vitiligem nebo alopecií, pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci, pacienti s jakýmkoli chronickým kožním onemocněním, které nevyžaduje systémovou léčbu, pacienti s celiakií kontrolovanou pouze dietou, kteří mohou být také zahrnuti , ale pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím, Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech, kteří mohou být rovněž zařazeni, ale pouze po konzultaci s vedoucím zkoušejícím

• Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
• Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění, včetně, ale bez omezení na, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie během 3 měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd. .) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s plicním postižením (tj. revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom, sarkoidóza atd.) a předchozí pneumonektomie
• Korigované prodloužení QT intervalu (QTcF) na > 470 ms na screeningovém EKG
• Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, potenciál pro torsades de pointes, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku, nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
• Jakýkoli z následujících postupů nebo stavů během 6 měsíců před zařazením do studie: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace podle New York Heart Association ≥2) a cévní mozková příhoda. Subjekty s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak je definováno výrobcem) a bez jakýchkoli příznaků souvisejících s infarktem myokardu by měli před zařazením podstoupit kardiologickou konzultaci, aby se vyloučil infarkt myokardu.
• Srdeční ejekční frakce mimo ústavní rozmezí normálu nebo < 50 % (podle toho, co je vyšší), měřeno echokardiogramem (nebo skenem s vícenásobnou akvizicí [MUGA], pokud echokardiogram nelze provést nebo je neprůkazný).
• Anamnéza jiné primární malignity, s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studijní léčby as nízkým potenciálním rizikem recidivy. Adekvátně léčený nemelanomový karcinom kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění, Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Venózní tromboembolismus v posledních 3 měsících v anamnéze.
• Historie aktivní primární imunodeficience.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] [HBsAg]) nebo viru hepatitidy C (HCV). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Některé léky používané pro tyto stavy mají lékové interakce se studovanou léčbou.
• Je známo, že byl dříve pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV 1/2 protilátky) (testování HIV není vyžadováno pro účast v této studii)
• Příjem živé vakcíny do 30 dnů před zahájením studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu. Použití inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce je povoleno.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Použití silných inhibitorů nebo induktorů nebo substrátů CYP3A4 nebo substrátů CYP2C9 nebo CYP2D6 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované)
• Použití hydroxychlorochinu méně než 14 dnů před 1. dnem léčby trastuzumab deruxtekanem
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce durvalumabu a alespoň 7 měsíců po konečném podání trastuzumab deruxtecanu z důvodu možného teratogenního účinku . A neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky