TRUDI: TDXD+Durva en HER2+/bajo IBC (TRUDI)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de cáncer de mama invasivo.
• Todos los subtipos histológicos son elegibles.
• Los participantes deben tener un diagnóstico clínico de cáncer de mama inflamatorio en estadio III en los últimos 6 meses
• Estado de HER2 positivo según lo determinado localmente por las pautas actuales de ASCO/CAP o expresión tumoral baja de HER2 (IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- o IHC 1+/ISH no probado) (nota: ISH puede determinarse por hibridación fluorescente in situ [FISH] o hibridación dual in situ [DISH])
• Cualquier expresión ER y PR está permitida, pero debe conocerse
• Los participantes deben ser vírgenes al tratamiento
• Los participantes deben aceptar someterse a dos biopsias de investigación del tumor (si son accesibles de manera segura, según lo determine el investigador tratante): al inicio (antes del primer tratamiento) y después de la primera semana de tratamiento en C1D8. También se obtendrá tejido de archivo recolectado previamente en todos los participantes. Para los participantes para quienes el tumor no es accesible de manera segura, este tejido de archivo debe ubicarse y confirmarse la disponibilidad en el momento del registro.
• Mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas o pacientes varones ≥ 18 años de edad
• Estado funcional ECOG 0-1 (Karnofsky > 60 %, consulte el Apéndice A).
• FEVI ≥ 50 % en los 28 días anteriores a la inscripción

• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula antes de la inscripción, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥2000/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén en el rango terapéutico del anticoagulante
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad (LSN) (o ≤2,0 x LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional O aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min/ 1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima del LSN institucional.
  • Albúmina sérica ≥2,5 g/dL
  • Cociente internacional normalizado (INR)/tiempo de protrombina (PT) y tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y las WOCBP que son parejas de participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo o dos métodos anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento del estudio con durvalumab y 7 meses después del mismo. última dosis del tratamiento del estudio
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con durvalumab y 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Peso corporal >30 kg
• El participante debe ser capaz de comprender y cumplir con el protocolo y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido terapia anticancerosa sistémica previa para el diagnóstico actual de cáncer de mama inflamatorio, incluida quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida.
• Ha recibido alguna radioterapia o cirugía por el diagnóstico actual de cáncer de mama inflamatorio. Las biopsias de tumores no se consideran cirugía a los efectos de la inscripción.
• Hipersensibilidad previa a durvalumab o a los excipientes de durvalumab o trastuzumab deruxtecan o antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales.
• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento. con los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• El participante tiene una afección médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) o cualquier otra forma de medicamento inmunosupresor (incluidos los agentes modificadores de la enfermedad) y ha requerido dicha terapia en los últimos 2 años. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de terapia sistémica.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis, síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis], enfermedad de Graves, y artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  -- Pacientes con vitíligo o alopecia, Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal, Pacientes con cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica, Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta, que también pueden incluirse , pero solo previa consulta con el Investigador Principal, Pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, que también pueden ser incluidos pero solo previa consulta con el Investigador Principal

• Historial de ILD/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene ILD/neumonitis actual, o donde la sospecha de ILD/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección.
• Enfermedades clínicamente significativas intercurrentes específicas de los pulmones que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc. .), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, etc.), y neumonectomía previa
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 mseg en el EKG de detección
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, potencial de torsades de pointes, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad, o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT
• Cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores a la inscripción: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva (grado ≥2 de la clasificación funcional de la New York Heart Association) y accidente cerebrovascular. Los sujetos con niveles de troponina por encima del LSN en la selección (como lo define el fabricante) y sin ningún síntoma relacionado con el infarto de miocardio, deben tener una consulta de cardiología antes de la inscripción para descartar un infarto de miocardio.
• Fracción de eyección cardíaca fuera del rango institucional de lo normal o <50 % (lo que sea más alto) según lo medido por ecocardiograma (o exploración de adquisición múltiple [MUGA] si no se puede realizar un ecocardiograma o no es concluyente).
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, a excepción de la neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad tratado adecuadamente Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de tromboembolismo venoso en los últimos 3 meses.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]) o virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Algunos medicamentos utilizados para estas afecciones tienen interacciones farmacológicas con el tratamiento del estudio.
• Conocido por haber dado positivo previamente para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) (no se requiere la prueba del VIH para participar en este estudio)
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permite el uso de la vacuna antigripal estacional inactivada.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Uso de inhibidores o inductores potentes o sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP2C9 o CYP2D6 dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan)
• Uso de hidroxicloroquina en <14 días antes del día 1 del tratamiento con trastuzumab deruxtecan
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Pacientes mujeres que están embarazadas, amamantando o en edad fértil que no están dispuestas a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 6 meses después de la última dosis de durvalumab y al menos 7 meses después de la última administración de trastuzumab deruxtecan debido al potencial de efectos teratogénicos. . Y riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre