TRUDI : TDXD+Durva dans HER2+/IBC faible (TRUDI)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de cancer du sein invasif.
• Tous les sous-types histologiques sont éligibles.
• Les participants doivent avoir un diagnostic clinique de cancer du sein inflammatoire de stade III au cours des 6 derniers mois
• Statut HER2 positif tel que déterminé localement par les directives actuelles de l'ASCO/CAP ou faible expression tumorale HER2 (IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- ou IHC 1+/ISH non testé) (remarque : l'ISH peut être déterminé par hybridation in situ par fluorescence [FISH] ou par hybridation in situ double [DISH])
• Toutes les expressions ER et PR sont autorisées mais doivent être connues
• Les participants doivent être naïfs de traitement
• Les participants doivent accepter de subir deux biopsies de recherche de la tumeur (si elles sont accessibles en toute sécurité, comme déterminé par l'investigateur traitant) : au départ (avant le premier traitement) et après la première semaine de traitement sur C1D8. Des tissus d'archives précédemment collectés seront également obtenus sur tous les participants. Pour les participants pour lesquels la tumeur n'est pas accessible en toute sécurité, ce tissu d'archives doit être localisé et sa disponibilité confirmée au moment de l'inscription.
• Femmes pré- et postménopausées ou patients de sexe masculin âgés de ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG 0-1 (Karnofsky > 60 %, voir Annexe A).
• FEVG ≥ 50 % dans les 28 jours précédant l'inscription

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle avant l'inscription, comme défini ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥2 000/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT est dans la plage thérapeutique de l'anticoagulant
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (ou ≤ 2,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/ 1,73 m2 pour les participants dont les taux de créatinine sont supérieurs à la LSN institutionnelle.
  • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
  • Rapport international normalisé (INR)/temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et WOCBP qui sont partenaires de participants masculins doivent accepter d'utiliser une forme de contraception non hormonale hautement efficace ou deux formes efficaces de contraception non hormonale pendant la durée du traitement à l'étude avec le durvalumab et 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
• Les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthode(s) de contraception pendant la durée du traitement à l'étude avec le durvalumab et 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
• Poids corporel > 30 kg
• Le participant doit être capable de comprendre et de respecter le protocole et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique pour le diagnostic actuel de cancer du sein inflammatoire, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie ou une thérapie ciblée
• A reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour le diagnostic actuel de cancer du sein inflammatoire. Les biopsies tumorales ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale aux fins de l'inscription.
• Hypersensibilité antérieure au durvalumab ou aux excipients du durvalumab ou du trastuzumab deruxtecan ou antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance avec les exigences de l'étude, augmentent considérablement le risque de subir des EI ou compromettent la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
• Le participant a une condition médicale qui nécessite une thérapie stéroïdienne systémique chronique (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur (y compris les agents modificateurs de la maladie) et a eu besoin d'une telle thérapie au cours des 2 dernières années. Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de thérapie systémique.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [p. ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose, syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite], maladie de Basedow, et polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  -- Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie, Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif, Patients atteints de toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, Patients atteints de maladie cœliaque contrôlée par le régime alimentaire seul, qui peuvent également être inclus , mais seulement après consultation avec l'investigateur principal, Patients sans maladie active au cours des 5 dernières années, qui peuvent également être inclus mais seulement après consultation avec l'investigateur principal

• Antécédents de PID/pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, présente une PID/pneumonie en cours ou une suspicion de PID/pneumonie ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
• Maladies intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c.-à-d. Emboles pulmonaires dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique sévère (MPOC), maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc. .), et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.), et pneumonectomie antérieure
• Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 msec sur l'ECG de dépistage
• Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le risque de torsades de pointes, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT
• L'une des procédures ou affections suivantes au cours des 6 mois précédant l'inscription : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive (Classification fonctionnelle de la New York Heart Association Grade ≥2) et accident vasculaire cérébral. Les sujets présentant des niveaux de troponine supérieurs à la LSN lors du dépistage (tel que défini par le fabricant) et sans aucun symptôme lié à l'infarctus du myocarde, doivent avoir une consultation en cardiologie avant l'inscription pour exclure un infarctus du myocarde.
• Fraction d'éjection cardiaque en dehors de la plage institutionnelle de la normale ou <50 % (selon la valeur la plus élevée) telle que mesurée par échocardiogramme (ou acquisition multiple [MUGA] si un échocardiogramme ne peut pas être effectué ou n'est pas concluant).
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception de la tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du traitement à l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie, carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents de thromboembolie veineuse au cours des 3 derniers mois.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] [HBsAg]) ou virus de l'hépatite C (VHC). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Certains médicaments utilisés pour ces affections ont des interactions médicamenteuses avec le traitement à l'étude.
• Connu pour avoir déjà été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs) (le test de dépistage du VIH n'est pas requis pour participer à cette étude)
• Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde. L'utilisation du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière est autorisée.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants ou de substrats du CYP3A4 ou de substrats du CYP2C9 ou du CYP2D6 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis)
• Utilisation d'hydroxychloroquine < 14 jours avant le jour 1 du traitement par le trastuzumab deruxtecan
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Patientes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de durvalumab et au moins 7 mois après la dernière administration de trastuzumab deruxtecan en raison du potentiel d'effets tératogènes . Et risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère