TRUDI: TDXD+Durva em HER2+/baixo IBC (TRUDI)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um diagnóstico histológico ou citológico de câncer de mama invasivo.
• Todos os subtipos histológicos são elegíveis.
• Os participantes devem ter um diagnóstico clínico de câncer de mama inflamatório estágio III nos últimos 6 meses
• Status HER2-positivo conforme determinado localmente pelas diretrizes ASCO/CAP atuais ou expressão tumoral HER2-baixa (IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- ou IHC 1+/ISH não testado) (nota: ISH pode ser determinado por hibridização in situ fluorescente [FISH] ou hibridização in situ dupla [DISH])
• Quaisquer expressões ER e PR são permitidas, mas devem ser conhecidas
• Os participantes devem ser virgens de tratamento
• Os participantes devem concordar em passar por duas biópsias de pesquisa do tumor (se acessíveis com segurança, conforme determinado pelo investigador responsável): no início (antes do primeiro tratamento) e após a primeira semana de tratamento em C1D8. Tecidos de arquivo previamente coletados também serão obtidos de todos os participantes. Para os participantes para os quais o tumor não é acessível com segurança, esse tecido de arquivo precisa ser localizado e a disponibilidade confirmada no momento do registro.
• Mulheres na pré e pós-menopausa ou pacientes do sexo masculino ≥ 18 anos de idade
• Status de desempenho ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%, consulte o Apêndice A).
• FEVE ≥ 50% nos 28 dias anteriores à inscrição

• Os participantes devem ter função normal de órgão e medula antes da inscrição, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥2.000/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja na faixa terapêutica do anticoagulante
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal (LSN) (ou ≤2,0 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert documentada)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional OU depuração de creatinina ≥ 30 mL/min/1,73m2 para participantes com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
  • Albumina sérica ≥2,5 g/dL
  • Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) e tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e WOCBP que são parceiras de participantes do sexo masculino devem concordar em usar uma forma não hormonal altamente eficaz de contracepção ou duas formas eficazes de contracepção não hormonal durante o tratamento do estudo com durvalumabe e 7 meses após o última dose do tratamento do estudo
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com durvalumabe e 4 meses após a última dose do tratamento do estudo
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• Peso corporal >30 kg
• O participante deve ser capaz de entender e cumprir o protocolo e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior para o diagnóstico atual de câncer de mama inflamatório, incluindo quimioterapia, imunoterapia ou terapia direcionada
• Recebeu qualquer radioterapia ou cirurgia para o diagnóstico atual de câncer de mama inflamatório. As biópsias de tumor não são consideradas cirurgia para fins de inscrição.
• Hipersensibilidade prévia a durvalumab ou aos excipientes de durvalumab ou trastuzumab deruxtecan ou história de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão com os requisitos do estudo, aumentam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometem a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
• O participante tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteroides sistêmicos (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora (incluindo agentes modificadores da doença) e necessitou de tal terapia nos últimos 2 anos. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de terapia sistêmica.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose, síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite], doença de Graves, e artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc). As seguintes são exceções a este critério:

  -- Pacientes com vitiligo ou alopecia, Pacientes com hipotireoidismo (p. , mas somente após consulta ao Pesquisador Principal, Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos, que também podem ser incluídos, mas somente após consulta ao Pesquisador Principal

• História de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem.
• Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de 3 meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc. .), e quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias com envolvimento pulmonar (ou seja, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose, etc.) e pneumonectomia prévia
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTcF) para > 470 ms no EKG de triagem
• Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, potencial para torsades de pointes, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade, ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT
• Qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores à inscrição: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association Functional Classification Grade ≥2) e acidente vascular cerebral. Indivíduos com níveis de troponina acima do LSN na triagem (conforme definido pelo fabricante) e sem quaisquer sintomas relacionados a infarto do miocárdio devem ter uma consulta de cardiologia antes da inscrição para descartar infarto do miocárdio.
• Fração de ejeção cardíaca fora da faixa institucional de normal ou <50% (o que for maior) medida por ecocardiograma (ou varredura de aquisição múltipla [MUGA] se um ecocardiograma não puder ser realizado ou for inconclusivo).
• História de outra malignidade primária, exceto Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença, Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de tromboembolismo venoso nos últimos 3 meses.
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície [HBsAg] do vírus da hepatite B [HBV]) ou vírus da hepatite C (VHC). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV. Alguns medicamentos usados ​​para essas condições têm interações medicamentosas com o tratamento do estudo.
• Conhecido por ter anteriormente testado positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) (o teste de HIV não é necessário para a participação neste estudo)
• Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide. O uso da vacina inativada contra influenza sazonal é permitido.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Uso de inibidores potentes ou indutores ou substratos de CYP3A4 ou substratos de CYP2C9 ou CYP2D6 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para Erva de São João)
• Uso de hidroxicloroquina em <14 dias antes do Dia 1 do tratamento com trastuzumabe deruxtecano
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Pacientes do sexo feminino grávidas, amamentando ou com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 6 meses após a última dose de durvalumabe e pelo menos 7 meses após a administração final de trastuzumabe deruxtecano devido ao potencial de efeitos teratogênicos . E risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe