TRUDI: TDXD+Durva w HER2+/Low IBC (TRUDI)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie inwazyjnego raka piersi.
• Kwalifikują się wszystkie podtypy histologiczne.
• Uczestnicy muszą mieć kliniczną diagnozę zapalnego raka piersi w stadium III w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Status HER2-dodatni określony lokalnie zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP lub HER2-niska ekspresja guza (IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- lub IHC 1+/ISH nietestowane) (uwaga: ISH może być określony przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ [FISH] lub podwójną hybrydyzację in situ [DISH])
• Wszelkie wyrażenia ER i PR są dozwolone, ale muszą być znane
• Uczestnicy muszą być wcześniej nieleczeni
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się dwóm biopsjom badawczym guza (jeśli są bezpiecznie dostępne, zgodnie z ustaleniami prowadzącego badania): na początku badania (przed pierwszym zabiegiem) i po pierwszym tygodniu leczenia na C1D8. U wszystkich uczestników zostaną również pozyskane wcześniej zebrane archiwalia. W przypadku uczestników, dla których guz nie jest bezpiecznie dostępny, ta archiwalna tkanka musi zostać zlokalizowana i potwierdzona dostępność w momencie rejestracji.
• Kobiety przed i po menopauzie lub mężczyźni w wieku ≥ 18 lat
• Stan sprawności wg ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%, patrz Załącznik A).
• LVEF ≥ 50% w ciągu 28 dni przed włączeniem

• Przed rejestracją uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥2000/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w terapeutycznym zakresie antykoagulantu
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) w danej placówce (lub ≤2,0 × GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN w placówce
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN w placówce LUB klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min/1,73 m2 dla uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej GGN w placówce.
  • Albumina surowicy ≥2,5 g/dl
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas protrombinowy (PT) i częściowa tromboplastyna lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i WOCBP, które są partnerami uczestników płci męskiej, muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji lub dwóch skutecznych form antykoncepcji niehormonalnej przez cały okres leczenia badanym durwalumabem i 7 miesięcy po ostatnią dawkę badanego leku
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym durwalumabem i 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni
• Masa ciała >30 kg
• Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i przestrzegać protokołu oraz być gotowym do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymała wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w aktualnej diagnostyce zapalnego raka piersi, w tym chemioterapię, immunoterapię lub terapię celowaną
• Przeszedł jakąkolwiek radioterapię lub zabieg chirurgiczny z powodu aktualnego rozpoznania zapalnego raka piersi. Biopsje guza nie są uważane za operację dla celów rekrutacji.
• Wcześniejsza nadwrażliwość na durwalumab lub substancje pomocnicze durwalumabu lub trastuzumabu derukstekanu lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie zaleceń z wymaganiami badania, znacząco zwiększają ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Uczestnik cierpi na schorzenie, które wymaga przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (> 10 mg prednizonu dziennie lub równoważnej) lub jakiejkolwiek innej postaci leków immunosupresyjnych (w tym środków modyfikujących przebieg choroby) i wymagał takiej terapii w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę terapii ogólnoustrojowej.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy, zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń], choroba Gravesa-Basedowa, i reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  -- Pacjenci z bielactwem lub łysieniem, Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) ustabilizowaną hormonalną substytucją, Pacjenci z jakąkolwiek przewlekłą chorobą skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego, Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą, którzy mogą być również włączeni , ale tylko po konsultacji z kierownikiem projektu, Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat, którzy również mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z kierownikiem projektu

• Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, które wymagały sterydów, obecne śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
• Specyficzne dla płuc, współistniejące, istotne klinicznie choroby, w tym między innymi jakiekolwiek podstawowe zaburzenie płuc (tj. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.) .) i wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z zajęciem płuc (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.) oraz wcześniejsza pneumonektomia
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do > 470 ms w przesiewowym EKG
• Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, ryzyko torsades de pointes, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia, lub jakiekolwiek jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
• Dowolna z następujących procedur lub stanów w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa ≥2 stopnia według New York Heart Association) i udar. Osoby ze stężeniem troponiny powyżej GGN podczas badania przesiewowego (zgodnie z definicją producenta) i bez objawów związanych z zawałem mięśnia sercowego powinny przed włączeniem do badania przejść konsultację kardiologiczną w celu wykluczenia zawału mięśnia sercowego.
• Frakcja wyrzutowa serca poza zakresem normy lub <50% (w zależności od tego, która wartość jest wyższa) mierzona za pomocą echokardiogramu (lub skanu akwizycji z wieloma bramkami [MUGA], jeśli echokardiogram nie może być wykonany lub jest niejednoznaczny).
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed pierwszą dawką badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby, Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Historia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiografii oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] [HBsAg]) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Niektóre leki stosowane w tych schorzeniach wchodzą w interakcje z badanym lekiem.
• Wiadomo, że wcześniej uzyskano pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV 1/2) (test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany do udziału w tym badaniu)
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaśca, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu. Dozwolone jest stosowanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów lub substratów CYP3A4 lub substratów CYP2C9 lub CYP2D6 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca)
• Stosowanie hydroksychlorochiny <14 dni przed 1. dniem leczenia trastuzumabem derukstekanem
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu i co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu trastuzumabu derukstekanu ze względu na potencjalne działanie teratogenne . I nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki