TRUDI: TDXD+Durva in HER2+/Basso IBC (TRUDI)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi istologica o citologica di carcinoma mammario invasivo.
• Tutti i sottotipi istologici sono idonei.
• I partecipanti devono avere una diagnosi clinica di carcinoma mammario infiammatorio in stadio III negli ultimi 6 mesi
• Stato HER2-positivo come determinato localmente dalle attuali linee guida ASCO/CAP o bassa espressione tumorale di HER2 (IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- o IHC 1+/ISH non testato) (nota: ISH può essere determinato mediante ibridazione fluorescente in situ [FISH] o doppia ibridazione in situ [DISH])
• Qualsiasi espressione ER e PR è consentita ma deve essere nota
• I partecipanti devono essere naïve al trattamento
• I partecipanti devono accettare di sottoporsi a due biopsie di ricerca del tumore (se accessibili in modo sicuro, come determinato dallo sperimentatore curante): al basale (prima del primo trattamento) e dopo la prima settimana di trattamento su C1D8. Su tutti i partecipanti verrà inoltre ottenuto tessuto d'archivio precedentemente raccolto. Per i partecipanti per i quali il tumore non è accessibile in modo sicuro, questo tessuto d'archivio deve essere localizzato e la disponibilità confermata al momento della registrazione.
• Donne in pre e postmenopausa o pazienti di sesso maschile di età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG 0-1 (Karnofsky > 60%, vedi Appendice A).
• LVEF ≥ 50% entro 28 giorni prima dell'arruolamento

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo prima dell'arruolamento come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥2.000/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'anticoagulante
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma istituzionale (ULN) (o ≤2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN istituzionale O clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale.
  • Albumina sierica ≥2,5 g/dL
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN
• Le donne in età fertile (WOCBP) e le WOCBP che sono partner di partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione non ormonale altamente efficace o due forme efficaci di contraccezione non ormonale per la durata del trattamento in studio con durvalumab e 7 mesi dopo il ultima dose del trattamento in studio
• I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento in studio con durvalumab e 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• Peso corporeo >30 kg
• Il partecipante deve essere in grado di comprendere e rispettare il protocollo e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica per l'attuale diagnosi di carcinoma mammario infiammatorio, tra cui chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata
• Ha ricevuto qualsiasi radioterapia o intervento chirurgico per l'attuale diagnosi di carcinoma mammario infiammatorio. Le biopsie tumorali non sono considerate interventi chirurgici ai fini dell'arruolamento.
• Precedente ipersensibilità a durvalumab o agli eccipienti di durvalumab o trastuzumab deruxtecan o anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
• - Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• - Il partecipante ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o qualsiasi altra forma di farmaci immunosoppressori (inclusi agenti modificanti la malattia) e ha richiesto tale terapia negli ultimi 2 anni. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di terapia sistemica.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. e artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Fanno eccezione a questo criterio:

  -- Pazienti con vitiligine o alopecia, Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale, Pazienti con qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica, Pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta, che possono anche essere inclusi , ma solo dopo aver consultato il Principal Investigator, Pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, che possono anche essere inclusi ma solo dopo aver consultato il Principal Investigator

• - Anamnesi di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o dove il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.
• Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. emboli polmonari entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc. .), e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con coinvolgimento polmonare (es. artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) e precedente pneumonectomia
• Prolungamento dell'intervallo QT (QTcF) corretto a > 470 msec all'ECG di screening
• Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, potenziale torsione di punta, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età, o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
• Qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti l'arruolamento: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia (grado di classificazione funzionale della New York Heart Association ≥2) e ictus. I soggetti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore) e senza alcun sintomo correlato all'infarto del miocardio devono sottoporsi a un consulto cardiologico prima dell'arruolamento per escludere l'infarto del miocardio.
• Frazione di eiezione cardiaca al di fuori dell'intervallo istituzionale normale o <50% (qualunque sia il più alto) misurata mediante ecocardiogramma (o scansione di acquisizione a gate multipli [MUGA] se un ecocardiogramma non può essere eseguito o non è conclusivo).
• Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione del tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del trattamento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva. Carcinoma cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Storia di tromboembolia venosa negli ultimi 3 mesi.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] [HBsAg]) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Alcuni farmaci usati per queste condizioni hanno interazioni farmacologiche con il trattamento in studio.
• Noto per essere precedentemente risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) (il test HIV non è richiesto per la partecipazione a questo studio)
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. È consentito l'uso del vaccino influenzale stagionale inattivato.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Uso di potenti inibitori o induttori o substrati del CYP3A4 o substrati del CYP2C9 o CYP2D6 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni)
• Uso di idrossiclorochina in <14 giorni prima del giorno 1 del trattamento con trastuzumab deruxtecan
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o potenzialmente riproduttive che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab e almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale di trastuzumab deruxtecan a causa del potenziale di effetti teratogeni . E rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre