TRUDI: TDXD+Durva в HER2+/Low IBC (TRUDI)

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологический или цитологический диагноз инвазивного рака молочной железы.
• Подходят все гистологические подтипы.
• Участники должны иметь клинический диагноз воспалительного рака молочной железы III стадии в течение последних 6 месяцев.
• HER2-положительный статус, определяемый локально в соответствии с текущими рекомендациями ASCO/CAP, или HER2-низкая экспрессия опухоли (IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- или IHC 1+/ISH не проверено) (примечание: ISH может быть определен либо флуоресцентной гибридизацией in situ [FISH], либо двойной гибридизацией in situ [DISH])
• Любые выражения ER и PR разрешены, но должны быть известны
• Участники должны быть наивными
• Участники должны согласиться на проведение двух исследовательских биопсий опухоли (если они безопасны, как это определено лечащим исследователем): на исходном уровне (до первого лечения) и после первой недели лечения на C1D8. На всех участников также будут получены ранее собранные архивные ткани. Для участников, для которых опухоль не является безопасным доступом, эта архивная ткань должна быть обнаружена и подтверждена во время регистрации.
• Женщины в пре- и постменопаузе или пациенты мужского пола в возрасте ≥ 18 лет
• Показатели ECOG 0-1 (Карновский > 60%, см. Приложение А).
• ФВ ЛЖ ≥ 50% в течение 28 дней до регистрации

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга до регистрации, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥2000/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • МНО/ПВ/аЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в терапевтическом диапазоне антикоагулянта
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​× установленная верхняя граница нормы (ВГН) (или ≤2,0 × ВГН у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше ВГН учреждения.
  • Сывороточный альбумин ≥2,5 г/дл
  • Международное нормализованное отношение (МНО)/протромбиновое время (ПВ) и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и WOCBP, являющиеся партнерами участников-мужчин, должны дать согласие на использование одной высокоэффективной негормональной формы контрацепции или двух эффективных форм негормональной контрацепции в течение всего периода лечения дурвалумабом и в течение 7 месяцев после его окончания. последняя доза исследуемого препарата
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения дурвалумабом и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель
• Масса тела >30 кг
• Участник должен быть способен понимать и соблюдать протокол и быть готовым подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Получал предшествующую системную противораковую терапию для текущего диагноза воспалительного рака молочной железы, включая химиотерапию, иммунотерапию или таргетную терапию.
• Получил какую-либо лучевую терапию или хирургическое вмешательство по поводу текущего диагноза воспалительного рака молочной железы. Биопсия опухоли не считается операцией при включении в исследование.
• Гиперчувствительность к дурвалумабу или вспомогательным веществам дурвалумаба или трастузумаба дерукстекана в анамнезе или тяжелые реакции гиперчувствительности к другим моноклональным антителам в анамнезе.
• Серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима лечения. с требованиями исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• У участника есть заболевание, требующее хронической системной стероидной терапии (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) или любой другой формы иммунодепрессантов (включая средства, модифицирующие заболевание), и такая терапия требовалась в течение последних 2 лет. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системной терапии.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза, синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом], болезнь Грейвса, и ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.). Исключениями из этого критерия являются:

  -- Пациенты с витилиго или алопецией, пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии, пациенты с любым хроническим заболеванием кожи, не требующим системной терапии, пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой, которые также могут быть включены , но только после консультации с Главным исследователем, Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет, которые также могут быть включены, но только после консультации с Главным исследователем

• Наличие в анамнезе (неинфекционного) ИЗЛ/пневмонита, требующего назначения стероидов, наличия текущего ИЗЛ/пневмонита или невозможности исключить подозрение на ИЗЛ/пневмонит с помощью визуализации при скрининге.
• Специфические для легких интеркуррентные клинически значимые заболевания, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение 3 месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.) .), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с поражением легких (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т. д.) и предшествующая пневмонэктомия.
• Корректированное удлинение интервала QT (QTcF) до > 470 мс на скрининговой ЭКГ
• Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, возможность развития желудочковой тахикардии типа «пируэт», врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лекарство, известное как удлиняющее интервал QT
• Любая из следующих процедур или состояний за 6 месяцев до регистрации: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, стентирование сосудов, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥2) и инсульт. Субъекты с уровнем тропонина выше ВГН при скрининге (как определено производителем) и без каких-либо симптомов, связанных с инфарктом миокарда, должны пройти консультацию кардиолога перед включением в исследование, чтобы исключить инфаркт миокарда.
• Фракция сердечного выброса за пределами установленного диапазона нормы или <50% (в зависимости от того, что выше) по данным эхокардиограммы (или сканирования с множественным стробированием [MUGA], если эхокардиограмма не может быть выполнена или неубедительна).
• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением злокачественного новообразования, которое лечили с лечебной целью и без известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива. Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История венозной тромбоэмболии за последние 3 месяца.
• История активного первичного иммунодефицита.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] [HBsAg]) или вирус гепатита С (ВГС). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС. Некоторые лекарства, используемые для лечения этих состояний, вступают в межлекарственные взаимодействия с исследуемым препаратом.
• Известный ранее положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) (тестирование на ВИЧ не требуется для участия в этом исследовании)
• Получение живой вакцины в течение 30 дней до начала исследуемого лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа. Допускается применение инактивированной вакцины против сезонного гриппа.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Использование мощных ингибиторов или индукторов или субстратов CYP3A4 или субстратов CYP2C9 или CYP2D6 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя)
• Использование гидроксихлорохина менее чем за 14 дней до 1-го дня лечения трастузумабом дерукстеканом
• История лептоменингеального карциноматоза
• Пациенты женского пола, которые беременны, кормят грудью или имеют репродуктивный потенциал, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 6 месяцев после последней дозы дурвалумаба и не менее 7 месяцев после последнего введения трастузумаба дерукстекана из-за потенциального тератогенного действия. . И неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери.