Cevostamab po CAR T buněčné terapii pro RRMM

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsané formuláře informovaného souhlasu
2. Věk ≥18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
3. Schopnost dodržovat protokol studie
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
5. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
6. Subjekty musí mít relabující a/nebo refrakterní mnohočetný myelom s alespoň 4 předchozími liniemi terapie, která musí zahrnovat inhibitor proteazomu, imunomodulační lék (IMiD) a protilátku proti CD38, a standardně dostávali produkt CAR T buněk zaměřený na BCMA péče (tj. ne v klinické studii) mezi 4 a 8 týdny před zařazením a neměli progresivní onemocnění podle kritérií IMWG od infuze CAR T buněk. Pacienti, kteří obdrželi produkty CAR T buněk mimo specifikaci, nejsou způsobilí.
7. Souhlas s poskytnutím vzorků biopsie kostní dřeně a aspirátu
8. Nehematologické nežádoucí příhody z předchozí protinádorové léčby vymizely na stupeň ≤ 1, s určitými výjimkami.
9. Pro vstup do studia není vyžadována měřitelná nemoc

10. Laboratorní hodnoty takto:

    A. Funkce jater I. AST a ALT ≤ 3 x ULN ii. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; b. Hematologická funkce (požadavek před první dávkou cevostamabu) i. Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3 bez transfuze během 7 dnů před první dávkou ii. ANC ≥ 1000/mm3 iii. Celkový hemoglobin ≥ 7 g/dl c. Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min d. Hladina sérového vápníku (upravená na albumin) při hyperkalcémii 1. stupně nebo nižší

11. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření, jak je definováno v protokolu.
12. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost dodržet protokolem nařízenou hospitalizaci a omezení činností

2. Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku

   A. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.

3. Subjekty, které měly ≥ 3. stupeň syndromu uvolňující cytokiny (CRS) nebo syndrom neurotoxicity spojené s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) podle kritérií ASTCT, nebo jakýkoli stupeň syndromu aktivace makrofágů/hemofagocytární lymfohistiocytózy (MAS/HLH) po terapii CAR-T, jsou vyloučeny
4. Jedinci, kteří měli jakýkoli stupeň pohybu a/nebo neurokognitivní poruchu připisovanou CAR T buňkám, jsou vyloučeni.
5. Předchozí léčba systémovými imunoterapeutickými látkami, včetně, ale bez omezení, cytokinové terapie a anti-CTLA4, anti-PD-1 a anti-PD-L1 terapeutických protilátek, během 12 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před první infuzí cevostamabu
6. Známé s léčbou související, imunitně zprostředkované nežádoucí příhody spojené s předchozími imunoterapeutickými činidly, jak je uvedeno v protokolu.

7. Léčba jakýmkoli chemoterapeutickým činidlem nebo jakýmkoli jiným protirakovinným činidlem (zkušebním nebo jiným) během časového období mezi infuzí CAR T buněk a první infuzí cevostamabu, s následujícími výjimkami:

   1. Terapie používané k léčbě toxicit souvisejících s CAR T buňkami (např. steroidy, cyklofosfamid) nebude důvodem k vyloučení, pokud bude dodržena níže uvedená vymývací lhůta (2 týdny).
   2. Krátkodobá paliativní radiační terapie po CAR T-buňkách (např. pro silnou bolest kostí, hrozící zlomeninu) je povolena, pokud je dokončena alespoň 1 týden před první dávkou cevostamabu.

8. Přijímané systémové imunosupresivní léky (včetně, ale bez omezení na ně, steroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu, tocilizumabu, siltuximabu, anakinry, ruxolitinibu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru), s výjimkou léčby kortikosteroidy 10 mg/den ≤ prednison nebo ekvivalent, během 2 týdnů před první dávkou cevostamabu a. Do studie mohou být zařazeni jedinci, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).

   i. Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno. ii. Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze je povoleno.

   iii. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů k ​​léčbě adrenální insuficience je povoleno.

9. Autologní transplantace kmenových buněk (SCT) během 100 dnů před první infuzí cevostamabu
10. Předchozí alogenní SCT během 12 měsíců před první infuzí cevostamabu. Subjekty s předchozí alogenní SCT nesmějí mít žádné známky aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) a nesmí být léčeny pro GVHD alespoň 3 měsíce před první infuzí cevostamabu.
11. Předchozí transplantace pevných orgánů

12. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, mnohočetný syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida

    A. Subjekty s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitou na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodné pro tuto studii.

13. Subjekty s anamnézou potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie
14. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze na terapii monoklonálními protilátkami (nebo fúzními proteiny souvisejícími s rekombinantními protilátkami)

15. Anamnéza jiné malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků

    1. Subjekty s anamnézou kuratívne léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku jsou povoleny.
    2. Subjekty s maligním onemocněním, které bylo léčeno s kurativním záměrem, budou také povoleny, pokud bylo maligní onemocnění v remisi před první infuzí cevostamabu.

16. Současná nebo minulá anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS, neurodegenerativní onemocnění nebo postižení CNS MM

    1. Subjekty s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku v posledních 2 letech a nemají žádné reziduální neurologické deficity podle posouzení zkoušejícího, jsou povoleni.
    2. Jsou povoleni jedinci s anamnézou epilepsie, kteří neměli v posledních 2 letech žádné záchvaty, aniž by dostávali žádné antiepileptické léky.
17. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je mimo jiné srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nekontrolované arytmie nebo nestabilní angina pectoris), které mohou omezit schopnost subjektu adekvátně tolerovat uvolňování cytokinů syndrom (CRS) event
18. Symptomatické aktivní plicní onemocnění nebo vyžadující doplňkový kyslík

19. Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo jakákoli významná epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky během 14 dnů před první infuzí cevostamabu. Empirická nebo profylaktická antibiotika podávaná během neutropenie nebo neutropenické horečky bez mikrobiologického průkazu infekce nevylučují subjekty.

    A. Subjekty s asymptomatickou reaktivací CMV (tj. pozitivní CMV PCR), která byla nalezena při screeningu, se může přihlásit po projednání s lékařským ředitelem.

20. Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (EBV). Pokyny pro diagnostiku chronické aktivní EBV infekce poskytují Okano et al. (2005).

21. Nedávná velká operace během 4 týdnů před první infuzí cevostamabu

    A. Postupy nařízené protokolem (např. biopsie kostní dřeně) jsou povoleny.

22. Pozitivní výsledky testu sérologické nebo polymerázové řetězové reakce (PCR) na akutní nebo chronickou infekci virem hepatitidy B (HBV)

    A. Subjekty, jejichž stav infekce HBV nelze určit výsledky sérologického testu, musí být negativní na HBV pomocí PCR, aby byly způsobilé pro účast ve studii.

23. Akutní nebo chronická infekce virem hepatitidy C (HCV).

    A. Subjekty, které jsou pozitivní na HCV protilátku, musí být negativní na HCV pomocí PCR, aby byly způsobilé pro účast ve studii.

24. Známá anamnéza séropozitivity HIV

25. Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před první infuzí cevostamabu nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína

    1. Očkování proti chřipce by mělo být provedeno během chřipkové sezóny (přibližně říjen až květen na severní polokouli). Subjekty nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) kdykoli během období studijní léčby.
    2. Vakcíny proti SARS-CoV-2 mohou být podávány v souladu se schváleným/povoleným štítkem vakcíny a oficiálními/místními pokyny pro imunizaci. Vakcíny proti SARS-CoV-2 se nesmějí podávat 1 týden před první léčbou ve studii nebo během 1. cyklu.
    3. Zkoušející by měli před studií přezkoumat stav očkování potenciálních subjektů studie zvažovaných pro tuto studii a řídit se pokyny amerického Centra pro kontrolu a prevenci nemocí pro vakcinaci dospělých jakýmikoli jinými neživými vakcínami určenými k prevenci infekčních onemocnění.
26. Jakýkoli zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku ředitele lékaře znemožňují bezpečnou účast subjektu ve studii a její dokončení, nebo které by mohly ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků.