Цевостамаб после терапии CAR Т-клетками по поводу RRMM

Критерии включения:

1. Подписанная(ые) форма(ы) информированного согласия
2. Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия
3. Возможность соблюдения протокола исследования
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
5. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
6. Субъекты должны иметь рецидивирующую и / или рефрактерную множественную миелому с по крайней мере 4 предшествующими линиями терапии, которые должны включать ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат (IMiD) и анти-CD38-антитело, и получать BCMA-направленный CAR Т-клеточный продукт в качестве стандарта заботы (т. не в клиническом испытании) между 4 и 8 неделями до включения в исследование и не имели прогрессирующего заболевания по критериям IMWG после инфузии CAR Т-клеток. Пациенты, получившие Т-клеточные продукты CAR, не соответствующие спецификации, не имеют права на участие.
7. Соглашение о предоставлении образцов биопсии костного мозга и аспирата
8. Негематологические нежелательные явления от предшествующей противоопухолевой терапии разрешились до степени ≤ 1, за некоторыми исключениями.
9. Измеряемое заболевание не требуется для включения в исследование

10. Лабораторные значения следующие:

    а. Функция печени I. АСТ и АЛТ ≤ 3 x ВГН ii. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН; б. Гематологическая функция (требование перед введением первой дозы цевостамаба) i. Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3 без переливания в течение 7 дней до введения первой дозы ii. ANC ≥ 1000/мм3 iii. Общий гемоглобин ≥ 7 г/дл c. Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин d. Уровень кальция в сыворотке (с поправкой на альбумин) на уровне или ниже гиперкальциемии 1 степени

11. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, как определено в протоколе.
12. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено в протоколе.

Критерий исключения:

1. Неспособность соблюдать предписанные протоколом госпитализацию и ограничения активности

2. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования или в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата

   а. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

3. Субъекты, у которых был синдром высвобождения цитокинов (CRS) ≥ 3 степени или синдром нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS) по критериям ASTCT, или синдром активации макрофагов/гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (MAS/HLH) любой степени после терапии CAR-T, исключаются.
4. Субъекты, у которых были двигательные нарушения любой степени и/или нейрокогнитивные расстройства, связанные с CAR Т-клетками, исключались.
5. Предшествующее лечение системными иммунотерапевтическими агентами, включая, помимо прочего, цитокиновую терапию и терапевтические антитела против CTLA4, анти-PD-1 и анти-PD-L1, в течение 12 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до первой инфузии цевостамаба
6. Известные связанные с лечением иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с предшествующими иммунотерапевтическими агентами, как указано в протоколе.

7. Лечение любым химиотерапевтическим агентом или любым другим противораковым агентом (исследуемым или иным) в течение периода времени между инфузией CAR Т-клеток и первой инфузией цевостамаба, за следующими исключениями:

   1. Терапия, используемая для лечения токсичности, связанной с CAR Т-клетками (например, стероиды, циклофосфамид) не будет причиной для исключения, если соблюдается период вымывания, указанный ниже (2 недели)
   2. Краткосрочный курс паллиативной лучевой терапии после CAR Т-клеточной терапии (например, при сильной боли в костях, надвигающемся переломе) разрешен, если он завершен не менее чем за 1 неделю до введения первой дозы цевостамаба.

8. Принимал системные иммунодепрессанты (включая, помимо прочего, стероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид, тоцилизумаб, силтуксимаб, анакинру, руксолитиниб и препараты против фактора некроза опухоли), за исключением лечения кортикостероидами ≤ 10 мг/сут. преднизолон или эквивалент в течение 2 недель до первой дозы цевостамаба а. В исследование могут быть включены субъекты, получившие системные иммунодепрессанты в низких дозах (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).

   я. Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов. II. Допускается применение минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии.

   III. Разрешено использование физиологических доз кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности.

9. Аутологичная трансплантация стволовых клеток (ТСК) в течение 100 дней до первой инфузии цевостамаба
10. Предшествующая аллогенная ТСК в течение 12 месяцев до первой инфузии цевостамаба. Субъекты с предшествующей аллогенной ТСК не должны иметь признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и должны быть лишены любой терапии по поводу РТПХ по крайней мере за 3 месяца до первой инфузии цевостамаба.
11. Предшествующая трансплантация солидных органов

12. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит или гломерулонефрит

    а. Субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.

13. Субъекты с подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией в анамнезе
14. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на терапию моноклональными антителами (или слитыми белками, связанными с рекомбинантными антителами)

15. История других злокачественных новообразований, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов

    1. Допускаются субъекты с ранее излеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой кожи или карциномой in situ шейки матки.
    2. Субъекты со злокачественным новообразованием, которое лечили с лечебной целью, также будут допущены, если злокачественное новообразование находилось в стадии ремиссии до первой инфузии цевостамаба.

16. Текущие или прошлые заболевания ЦНС, такие как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС, нейродегенеративное заболевание или поражение ЦНС ММ

    1. Допускаются субъекты с инсультом в анамнезе, у которых не было инсульта или транзиторной ишемической атаки за последние 2 года и у которых по оценке исследователя нет остаточных неврологических нарушений.
    2. Допускаются субъекты с эпилепсией в анамнезе, у которых не было приступов за последние 2 года, при этом они не получали противоэпилептических препаратов.
17. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, но не ограничиваясь этим, сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, неконтролируемые аритмии или нестабильная стенокардия), которые могут ограничивать способность субъекта адекватно переносить выброс цитокинов синдром (CRS) событие
18. Симптоматическое активное заболевание легких или потребность в дополнительном кислороде

19. Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками в течение 14 дней до первой инфузии цевостамаба. Эмпирическое или профилактическое назначение антибиотиков при нейтропении или нейтропенической лихорадке без микробиологических признаков инфекции не исключает субъектов.

    а. Субъекты с бессимптомной реактивацией ЦМВ (т.е. положительная ПЦР на ЦМВ), обнаруженная при скрининге, может быть зачислена после обсуждения с главным врачом.

20. Известная или предполагаемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). Рекомендации по диагностике хронической активной ВЭБ-инфекции предоставлены Okano et al. (2005).

21. Недавняя серьезная операция в течение 4 недель до первой инфузии цевостамаба

    а. Процедуры, предусмотренные протоколом (например, биопсия костного мозга), разрешены.

22. Положительные результаты серологических тестов или полимеразной цепной реакции (ПЦР) на острую или хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита В (ВГВ).

    а. Субъекты, чей статус инфекции ВГВ не может быть определен по результатам серологических тестов, должны иметь отрицательный результат ПЦР на ВГВ, чтобы иметь право на участие в исследовании.

23. Острая или хроническая инфекция вируса гепатита С (HCV)

    а. Субъекты с положительным результатом на антитела к ВГС должны иметь отрицательный результат на ВГС с помощью ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.

24. Известный анамнез ВИЧ-серопозитивности

25. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой инфузии цевостамаба или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования

    1. Вакцинация против гриппа должна проводиться в сезон гриппа (примерно с октября по май в Северном полушарии). Субъекты не должны получать живую аттенуированную вакцину против гриппа (например, FluMist®) в любое время в течение периода лечения в рамках исследования.
    2. Вакцины против SARS-CoV-2 можно вводить в соответствии с утвержденной/авторизованной этикеткой вакцины и официальным/местным руководством по иммунизации. Вакцины против SARS-CoV-2 нельзя вводить в течение 1 недели до первого исследуемого лечения или во время цикла 1.
    3. Исследователи должны проверить статус вакцинации потенциальных субъектов исследования, рассматриваемых для этого исследования, и следовать рекомендациям Центров по контролю и профилактике заболеваний США по вакцинации взрослых любыми другими неживыми вакцинами, предназначенными для предотвращения инфекционных заболеваний, до начала исследования.
26. Любое медицинское состояние или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению медицинского директора, препятствуют безопасному участию испытуемого в исследовании и его завершению или могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов.