Cevostamab in seguito a terapia con cellule CAR T per RRMM

Criterio di inclusione:

1. Modulo/i di consenso informato firmato/i
2. Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Capacità di rispettare il protocollo di studio
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
6. I soggetti devono avere un mieloma multiplo recidivato e/o refrattario con almeno 4 precedenti linee di terapia che devono includere un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulatore (IMiD) e un anticorpo anti-CD38 e hanno ricevuto come standard un prodotto a base di cellule T CAR anti-BCMA di cura (es. non in uno studio clinico) tra 4 e 8 settimane prima dell'arruolamento e non hanno avuto malattia progressiva secondo i criteri IMWG dall'infusione di cellule CAR T. I pazienti che hanno ricevuto prodotti a base di cellule CAR T fuori specifica non sono idonei.
7. Accordo per fornire biopsia del midollo osseo e campioni di aspirato
8. Gli eventi avversi non ematologici della precedente terapia antitumorale si sono risolti al grado ≤ 1, con alcune eccezioni.
9. La malattia misurabile non è richiesta per l'ingresso nello studio

10. Valori di laboratorio come segue:

    UN. Funzione epatica i. AST e ALT ≤ 3 x ULN ii. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN; B. Funzione ematologica (requisito prima della prima dose di cevostamab) i. Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3 senza trasfusione nei 7 giorni precedenti la prima dose ii. ANC ≥ 1000/mm3 iii. Emoglobina totale ≥ 7 g/dL c. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min d. Livello sierico di calcio (corretto per l'albumina) pari o inferiore a Ipercalcemia di grado 1

11. Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive, come definito nel protocollo.
12. Per gli uomini: accordo a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare il preservativo, e accordo a non donare sperma, come definito nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di rispettare le restrizioni di ricovero e attività previste dal protocollo

2. Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio

   UN. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

3. Sono esclusi i soggetti con sindrome da rilascio di citochine (CRS) o sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) di grado ≥ 3 secondo i criteri ASTCT o sindrome da attivazione macrofagica di qualsiasi grado/linfoistiocitosi emofagocitica (MAS/HLH) dopo la terapia con CAR-T
4. Sono esclusi i soggetti che presentavano movimenti di qualsiasi grado e/o disturbi neurocognitivi attribuiti alle cellule CAR T.
5. Precedente trattamento con agenti immunoterapeutici sistemici, inclusi, ma non limitati a, terapia con citochine e anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 e anti-PD-L1, entro 12 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima della prima infusione di cevostamab
6. Eventi avversi immuno-mediati correlati al trattamento noti associati a precedenti agenti immunoterapici come nel protocollo.

7. Trattamento con qualsiasi agente chemioterapico o qualsiasi altro agente antitumorale (sperimentale o altro) durante il periodo di tempo tra l'infusione di cellule CAR T e la prima infusione di cevostamab, con le seguenti eccezioni:

   1. Terapie utilizzate per il trattamento delle tossicità correlate alle cellule CAR T (ad es. steroidi, ciclofosfamide) non costituirà motivo di esclusione, a condizione che venga rispettato il periodo di sospensione elencato di seguito (2 settimane)
   2. La radioterapia palliativa di breve durata post-terapia con cellule T CAR (ad es. per dolore osseo grave, frattura imminente) è consentita purché completata almeno 1 settimana prima della prima dose di cevostamab.

8. Ricevuti farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, steroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, tocilizumab, siltuximab, anakinra, ruxolitinib e agenti del fattore di necrosi antitumorale), ad eccezione del trattamento con corticosteroidi ≤ 10 mg/die prednisone o equivalente, entro 2 settimane prima della prima dose di cevostamab a. I soggetti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio.

   io. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria. ii. È consentito l'uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica.

   iii. È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenalica.

9. Trapianto autologo di cellule staminali (SCT) entro 100 giorni prima della prima infusione di cevostamab
10. Precedente SCT allogenico nei 12 mesi precedenti la prima infusione di cevostamab. I soggetti con precedente SCT allogenico non devono avere evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) e devono essere sospesi da qualsiasi terapia per la GVHD per almeno 3 mesi prima della prima infusione di cevostamab.
11. Pregresso trapianto di organi solidi

12. Storia di malattia autoimmune, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi, vasculite o glomerulonefrite

    UN. I soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide possono essere ammissibili a questo studio.

13. Soggetti con storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata
14. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali (o proteine ​​di fusione correlate ad anticorpi ricombinanti)

15. Storia di altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati

    1. Sono ammessi soggetti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato curativamente o carcinoma in situ della cervice.
    2. I soggetti con un tumore maligno che è stato trattato con intento curativo saranno ammessi anche se il tumore maligno era in remissione prima della prima infusione di cevostamab.

16. Anamnesi attuale o passata di malattia del SNC, come ictus, epilessia, vasculite del SNC, malattia neurodegenerativa o coinvolgimento del SNC da MM

    1. Sono ammessi soggetti con una storia di ictus che non hanno subito un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e non hanno deficit neurologici residui a giudizio dello sperimentatore.
    2. Sono ammessi soggetti con una storia di epilessia che non hanno avuto crisi epilettiche negli ultimi 2 anni senza ricevere farmaci antiepilettici.
17. Malattie cardiovascolari significative (come, ma non limitate a, malattie cardiache di classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie non controllate o angina instabile) che possono limitare la capacità di un soggetto di tollerare adeguatamente un rilascio di citochine evento di sindrome (CRS).
18. Malattia polmonare attiva sintomatica o che richiede ossigeno supplementare

19. Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio maggiore di infezione che richieda un trattamento con antibiotici EV entro 14 giorni prima della prima infusione di cevostamab. Gli antibiotici empirici o profilattici somministrati durante la neutropenia o la febbre neutropenica senza evidenza microbiologica di infezione non escludono i soggetti.

    UN. Soggetti con riattivazione asintomatica del CMV (es. PCR CMV positivo) riscontrati allo screening possono iscriversi previa discussione con il Direttore Sanitario.

20. Infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) attiva cronica nota o sospetta. Le linee guida per la diagnosi di infezione cronica attiva da EBV sono fornite da Okano et al. (2005).

21. Intervento chirurgico importante recente entro 4 settimane prima della prima infusione di cevostamab

    UN. Sono consentite le procedure richieste dal protocollo (ad esempio, biopsie del midollo osseo).

22. Risultati positivi del test sierologico o della reazione a catena della polimerasi (PCR) per infezione acuta o cronica da virus dell'epatite B (HBV)

    UN. I soggetti il ​​cui stato di infezione da HBV non può essere determinato dai risultati dei test sierologici devono essere negativi per HBV mediante PCR per poter partecipare allo studio.

23. Infezione acuta o cronica da virus dell'epatite C (HCV).

    UN. I soggetti positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante PCR per poter partecipare allo studio.

24. Storia nota di sieropositività da HIV

25. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima infusione di cevostamab o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio

    1. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata durante la stagione influenzale (da ottobre a maggio circa nell'emisfero settentrionale). I soggetti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo e attenuato (ad es. FluMist®) in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento dello studio.
    2. I vaccini SARS-CoV-2 possono essere somministrati in conformità con l'etichetta del vaccino approvato/autorizzato e le linee guida ufficiali/locali sull'immunizzazione. I vaccini SARS-CoV-2 non devono essere somministrati entro 1 settimana prima del primo trattamento in studio o durante il Ciclo 1.
    3. Gli investigatori devono rivedere lo stato di vaccinazione dei potenziali soggetti dello studio presi in considerazione per questo studio e seguire le linee guida dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie per la vaccinazione degli adulti con qualsiasi altro vaccino non vivo destinato a prevenire le malattie infettive prima dello studio.
26. Qualsiasi condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio del Direttore Sanitario, precluda la partecipazione sicura del soggetto e il completamento dello studio, o che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati.