Cevostamab nach CAR-T-Zelltherapie bei RRMM

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete Einwilligungserklärung(en)
2. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
5. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
6. Die Probanden müssen ein rezidiviertes und / oder refraktäres multiples Myelom mit mindestens 4 vorherigen Therapielinien haben, die einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Medikament (IMiD) und einen Anti-CD38-Antikörper umfassen müssen, und standardmäßig ein BCMA-gerichtetes CAR-T-Zellprodukt erhalten haben der Pflege (d.h. nicht in einer klinischen Studie) zwischen 4 und 8 Wochen vor der Aufnahme und hatten seit der Infusion von CAR-T-Zellen keine fortschreitende Krankheit nach IMWG-Kriterien. Patienten, die CAR-T-Zellprodukte außerhalb der Spezifikation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Zustimmung zur Bereitstellung von Knochenmarkbiopsien und Aspirationsproben
8. Nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse aus einer vorangegangenen Krebstherapie gingen bis auf Grad ≤ 1 zurück, mit bestimmten Ausnahmen.
9. Eine messbare Erkrankung ist für den Studieneintritt nicht erforderlich

10. Laborwerte wie folgt:

    A. Leberfunktion i. AST und ALT ≤ 3 x ULN ii. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; B. Hämatologische Funktion (Voraussetzung vor der ersten Cevostamab-Dosis) i. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3 ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ii. ANC ≥ 1000/mm3 iii. Gesamthämoglobin ≥ 7 g/dl c. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min d. Serumkalziumspiegel (korrigiert für Albumin) bei oder unter Hyperkalzämie Grad 1

11. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, wie im Protokoll definiert.
12. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie im Protokoll definiert.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, die vom Protokoll vorgeschriebenen Krankenhausaufenthalts- und Aktivitätsbeschränkungen einzuhalten

2. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden

   A. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

3. Patienten, die nach ASTCT-Kriterien ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) ≥ Grad 3 oder ein Makrophagenaktivierungssyndrom/hämophagozytische Lymphohistiozytose (MAS/HLH) jeden Grades nach der CAR-T-Therapie hatten, sind ausgeschlossen
4. Probanden, die CAR-T-Zellen zugeschriebene Bewegungsstörungen und/oder neurokognitive Störungen aufwiesen, sind ausgeschlossen.
5. Vorherige Behandlung mit systemischen Immuntherapeutika, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Zytokintherapie und therapeutische Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper, innerhalb von 12 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was ist kürzer, vor der ersten Cevostamab-Infusion
6. Bekannte behandlungsbedingte, immunvermittelte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit früheren immuntherapeutischen Mitteln wie im Protokoll.

7. Behandlung mit einem Chemotherapeutikum oder einem anderen Antikrebsmittel (zu Prüfzwecken oder anderweitig) während des Zeitraums zwischen der CAR-T-Zell-Infusion und der ersten Cevostamab-Infusion, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Therapien zur Behandlung von CAR-T-Zell-assoziierten Toxizitäten (z. Steroide, Cyclophosphamid) sind kein Ausschlussgrund, solange die unten aufgeführte Auswaschfrist (2 Wochen) eingehalten wird
   2. Palliative Kurzzeitbestrahlung nach CAR-T-Zelltherapie (z. B. bei starken Knochenschmerzen, drohender Fraktur) ist erlaubt, solange sie mindestens 1 Woche vor der ersten Cevostamab-Dosis abgeschlossen ist.

8. Erhaltene systemische immunsuppressive Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Steroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Tocilizumab, Siltuximab, Anakinra, Ruxolitinib und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel), mit Ausnahme der Kortikosteroidbehandlung ≤ 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Cevostamab-Dosis a. Probanden, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine Einzeldosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden.

   ich. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt. ii. Die Anwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung der orthostatischen Hypotonie ist erlaubt.

   iii. Die Anwendung von Kortikosteroiden in physiologischen Dosen zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz ist erlaubt.

9. Autologe Stammzelltransplantation (SCT) innerhalb von 100 Tagen vor der ersten Cevostamab-Infusion
10. Vorherige allogene SZT innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Cevostamab-Infusion. Patienten mit vorheriger allogener SZT dürfen keine Hinweise auf eine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) haben und müssen mindestens 3 Monate vor der ersten Cevostamab-Infusion von jeglicher Therapie für GVHD abgesetzt werden.
11. Vorherige solide Organtransplantation

12. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

    A. Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.

13. Patienten mit bestätigter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie in der Vorgeschichte
14. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern (oder mit rekombinanten Antikörpern verwandte Fusionsproteine) in der Vorgeschichte

15. Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte

    1. Probanden mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses sind erlaubt.
    2. Patienten mit einer Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, sind ebenfalls zugelassen, wenn die Malignität vor der ersten Cevostamab-Infusion in Remission war.

16. Aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis, neurodegenerative Erkrankung oder ZNS-Beteiligung durch MM

    1. Probanden mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke erlitten haben und nach Beurteilung des Prüfarztes keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, sind zugelassen.
    2. Probanden mit Epilepsie in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keine Anfälle hatten und keine Antiepileptika erhielten, sind zugelassen.
17. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie, aber nicht beschränkt auf Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte Arrhythmien oder instabile Angina pectoris), die die Fähigkeit eines Patienten einschränken kann, eine Zytokinfreisetzung angemessen zu tolerieren Syndrom (CRS) Ereignis
18. Symptomatische aktive Lungenerkrankung oder Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff

19. Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Cevostamab-Infusion erfordert. Empirische oder prophylaktische Antibiotika, die während Neutropenie oder neutropenischem Fieber ohne mikrobiologischen Nachweis einer Infektion verabreicht werden, schließen Patienten nicht aus.

    A. Patienten mit asymptomatischer CMV-Reaktivierung (d. h. positive CMV-PCR), die beim Screening gefunden wurden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Direktor aufgenommen werden.

20. Bekannte oder vermutete Infektion mit dem chronisch aktiven Epstein-Barr-Virus (EBV). Richtlinien zur Diagnose einer chronisch aktiven EBV-Infektion werden von Okano et al. (2005).

21. Kürzliche größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Cevostamab-Infusion

    A. Protokollpflichtige Verfahren (z. B. Knochenmarkbiopsien) sind zulässig.

22. Positive serologische oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Testergebnisse für akute oder chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion

    A. Probanden, deren HBV-Infektionsstatus nicht durch serologische Testergebnisse bestimmt werden kann, müssen HBV-negativ durch PCR sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein.

23. Akute oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV).

    A. Probanden, die positiv für HCV-Antikörper sind, müssen für HCV durch PCR negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie in Frage zu kommen.

24. Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität

25. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Cevostamab-Infusion oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

    1. Die Influenza-Impfung sollte während der Influenza-Saison (etwa Oktober bis Mai auf der Nordhalbkugel) verabreicht werden. Die Probanden dürfen zu keinem Zeitpunkt während des Studienbehandlungszeitraums einen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) erhalten.
    2. SARS-CoV-2-Impfstoffe können in Übereinstimmung mit dem genehmigten/autorisierten Impfstoffetikett und den offiziellen/lokalen Impfrichtlinien verabreicht werden. SARS-CoV-2-Impfstoffe dürfen nicht innerhalb von 1 Woche vor der ersten Studienbehandlung oder während Zyklus 1 verabreicht werden.
    3. Prüfer sollten den Impfstatus potenzieller Studienteilnehmer, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, überprüfen und die Richtlinien der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention für die Impfung von Erwachsenen mit anderen Nicht-Lebendimpfstoffen befolgen, die vor der Studie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten bestimmt sind.
26. Jeder medizinische Zustand oder jede Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des medizinischen Direktors die sichere Teilnahme des Probanden an und den Abschluss der Studie ausschließen oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten.