Cevostamab después de la terapia con células CAR T para RRMM

Criterios de inclusión:

1. Formulario(s) de consentimiento informado firmado(s)
2. Edad ≥18 años al momento de firmar el Consentimiento Informado
3. Capacidad para cumplir con el protocolo de estudio.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
5. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
6. Los sujetos deben tener mieloma múltiple en recaída o refractario con al menos 4 líneas de terapia previas que deben incluir un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un anticuerpo anti-CD38, y haber recibido un producto de células CAR T dirigido por BCMA como estándar de cuidado (es decir, no en un ensayo clínico) entre 4 y 8 semanas antes de la inscripción, y no han tenido enfermedad progresiva según los criterios del IMWG desde la infusión de células T con CAR. Los pacientes que han recibido productos de células CAR T fuera de especificación no son elegibles.
7. Acuerdo para proporcionar muestras de biopsia y aspirado de médula ósea
8. Los eventos adversos no hematológicos de la terapia anticancerígena previa se resolvieron a Grado ≤ 1, con ciertas excepciones.
9. No se requiere una enfermedad medible para ingresar al estudio

10. Valores de laboratorio de la siguiente manera:

    a. Función hepática i. AST y ALT ≤ 3 x LSN ii. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; b. Función hematológica (requisito previo a la primera dosis de cevostamab) i. Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm3 sin transfusión dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis ii. RAN ≥ 1000/mm3 iii. Hemoglobina total ≥ 7 g/dL c. Depuración de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min d. Nivel de calcio sérico (corregido para la albúmina) igual o inferior a la hipercalcemia de grado 1

11. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, según lo definido en el protocolo.
12. Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o uso de condón, y acuerdo de abstenerse de donar semen, según lo definido en el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para cumplir con las restricciones de hospitalización y actividades ordenadas por el protocolo

2. Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

   a. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

3. Se excluyen los sujetos que tenían síndrome de liberación de citoquinas (CRS) o síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) de grado ≥ 3 según los criterios ASTCT, o síndrome de activación de macrófagos/linfohistiocitosis hemofagocítica (MAS/HLH) de cualquier grado después de la terapia con CAR-T.
4. Se excluyen los sujetos que tenían cualquier movimiento de grado y/o trastorno neurocognitivo atribuido a las células CAR T.
5. Tratamiento previo con agentes inmunoterapéuticos sistémicos, incluidos, entre otros, terapia con citoquinas y anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 y anti-PD-L1, dentro de las 12 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes de la primera infusión de cevostamab
6. Eventos adversos conocidos inmunomediados relacionados con el tratamiento asociados con agentes inmunoterapéuticos anteriores como en el protocolo.

7. Tratamiento con cualquier agente quimioterapéutico o cualquier otro agente contra el cáncer (en investigación o de otro tipo) durante el período de tiempo entre la infusión de células T con CAR y la primera infusión de cevostamab, con las siguientes excepciones:

   1. Terapias utilizadas para el tratamiento de toxicidades relacionadas con las células CAR T (p. esteroides, ciclofosfamida) no será motivo de exclusión, siempre que se cumpla el período de lavado que se indica a continuación (2 semanas).
   2. La radioterapia paliativa de corta duración posterior a la terapia de células T con CAR (p. ej., para dolor óseo intenso, fractura inminente) está permitida siempre que se complete al menos 1 semana antes de la primera dosis de cevostamab.

8. Recibió medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, esteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, tocilizumab, siltuximab, anakinra, ruxolitinib y agentes antifactor de necrosis tumoral), con la excepción del tratamiento con corticosteroides ≤ 10 mg/día prednisona o equivalente, dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de cevostamab a. Los sujetos que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio.

   i. Se permite el uso de corticoides inhalados. ii. Se permite el uso de mineralocorticoides para el manejo de la hipotensión ortostática.

   iii. Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.

9. Trasplante autólogo de células madre (SCT) dentro de los 100 días anteriores a la primera infusión de cevostamab
10. SCT alogénico previo dentro de los 12 meses anteriores a la primera infusión de cevostamab. Los sujetos con SCT alogénico previo no deben tener evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD) y deben estar fuera de toda terapia para GVHD durante al menos 3 meses antes de la primera infusión de cevostamab.
11. Trasplante previo de órgano sólido

12. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis

    a. Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio.

13. Sujetos con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada
14. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con anticuerpos monoclonales (o proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes)

15. Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados

    1. Se permiten sujetos con antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado curativamente o carcinoma in situ del cuello uterino.
    2. También se permitirán sujetos con una neoplasia maligna que haya sido tratada con intención curativa si la neoplasia maligna ha estado en remisión antes de la primera infusión de cevostamab.

16. Antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC, enfermedad neurodegenerativa o afectación del SNC por MM

    1. Se permiten sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y que no tengan déficits neurológicos residuales a juicio del investigador.
    2. Se permiten sujetos con antecedentes de epilepsia que no hayan tenido convulsiones en los últimos 2 años y que no hayan recibido ningún medicamento antiepiléptico.
17. Enfermedad cardiovascular significativa (como, entre otras, enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias no controladas o angina inestable) que puede limitar la capacidad de un sujeto para tolerar adecuadamente una liberación de citoquinas evento del síndrome (CRS)
18. Enfermedad pulmonar activa sintomática o que requiere oxígeno suplementario

19. Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias u otras infecciones activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos en los 14 días anteriores a la primera infusión de cevostamab. Los antibióticos empíricos o profilácticos administrados durante la neutropenia o la fiebre neutropénica sin evidencia microbiológica de infección no excluyen a los sujetos.

    a. Sujetos con reactivación asintomática de CMV (es decir, CMV PCR positivo) encontrado en la selección puede inscribirse después de discutirlo con el Director Médico.

20. Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein-Barr (EBV). Okano et al. (2005).

21. Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores a la primera infusión de cevostamab

    a. Se permiten los procedimientos exigidos por el protocolo (p. ej., biopsias de médula ósea).

22. Resultados positivos de la prueba serológica o de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la infección aguda o crónica por el virus de la hepatitis B (VHB)

    a. Los sujetos cuyo estado de infección por el VHB no pueda determinarse mediante los resultados de las pruebas serológicas deben ser negativos para el VHB mediante PCR para poder participar en el estudio.

23. Infección aguda o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC)

    a. Los sujetos que dan positivo para anticuerpos contra el VHC deben tener un resultado negativo para el VHC mediante PCR para poder participar en el estudio.

24. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH

25. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de la primera infusión de cevostamab o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio

    1. La vacunación contra la influenza debe administrarse durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a mayo en el hemisferio norte). Los sujetos no deben recibir vacunas vivas atenuadas contra la influenza (p. ej., FluMist®) en ningún momento durante el período de tratamiento del estudio.
    2. Las vacunas contra el SARS-CoV-2 se pueden administrar de acuerdo con la etiqueta de la vacuna aprobada/autorizada y la guía de inmunización oficial/local. Las vacunas contra el SARS-CoV-2 no deben administrarse dentro de la semana anterior al primer tratamiento del estudio o durante el Ciclo 1.
    3. Los investigadores deben revisar el estado de vacunación de los posibles sujetos de estudio que se están considerando para este estudio y seguir las pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. para la vacunación de adultos con cualquier otra vacuna no viva destinada a prevenir enfermedades infecciosas antes del estudio.
26. Cualquier condición médica o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del Director Médico, impida la participación segura del sujeto y la finalización del estudio, o que pueda afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados.