Zaměření autofagické závislosti indukované ischemií u hepatocelulárního karcinomu (TAQE)

Chirurgická resekce nebo transplantace jater zůstávají jedinou kurativní možností pro pacienty s hepatocelulárním karcinomem (HCC). Méně než 20 % pacientů s HCC je však kandidáty na resekci. Transarteriální embolizace s chemoterapií nebo bez chemoterapie (TA(C)E) je endovaskulární lokoregionální emboloterapie, která zahrnuje embolizaci jaterní tepny s intraarteriální infuzí chemoterapeutika. TA(C)E je považována za standard péče pro léčbu neresekabilního HCC u zbývajících 80 % pacientů. Zatímco TA(C)E má prokázaný přínos pro přežití, místní recidiva je běžná a míra dlouhodobého přežití je nízká. Kromě toho pouze 44 % léčených HCC vykazuje rozsáhlou nekrózu na patologii po TA(C)E, což naznačuje, že u nádorových buněk se vyvine adaptivní metabolická stresová reakce (MSR), která umožňuje jejich přežití při nedostatku živin a kyslíku vyvolaném TA(C)E.

V předběžných studiích výzkumníci prokázali, že HCC buňky jsou předem naprogramovány tak, aby přežily ischemii indukovanou TA(C)E prostřednictvím zvýšené funkce autofagie. Kromě toho TA(C)E-indukovaná ischemie vede ke klidu u přežívajících HCC buněk a k závislosti na autofagii. Tato data jako taková ukazují, že TA(C)E nabízí jedinečnou příležitost omezit metabolické fenotypy za účelem vytvoření této cílené závislosti v HCC. Navrhovaný projekt bude stavět na této předchozí práci, aby: 1) studoval nové paradigma TA(C)E, které se zaměřuje na tuto ischémií indukovanou závislost na autofagii pomocí hydroxychlorochinu (HCQ) a 2) charakterizuje účinnost a vývoj inhibice autofagie pomocí HCQ jako stejně jako související změny v protinádorové imunitě. K dosažení těchto cílů tento příspěvek navrhuje první prospektivní klinickou studii v rané fázi na lidech k posouzení bezpečnosti a účinnosti inhibice autofagie pomocí intraarteriální (IA) HCQ s TAE, po níž následuje udržování inhibice autofagie denní perorální HCQ po dobu 6 týdnů. po embolizaci. Následné biopsie nádoru a odběr séra 3-4 a 5-6 týdnů po embolizaci budou informovat o cílové účinnosti inhibice autofagie a jejím vlivu na mikroprostředí nádoru a imunitní odpověď.

Tato studie bude sledovat tři cíle: (1) stanovit klinickou bezpečnost kombinace inhibitoru autofagie HCQ s TAE k léčbě pacientů se středním stádiem HCC (fáze 1); (2) porovnat krátkodobou účinnost HCQ s TAE oproti samotné TAE u pacientů se středním stádiem HCC (fáze 2); a (3) charakterizovat rozdíly v lokální a systémové imunitní modulaci po TAE ve srovnání s IA HCQ TAE.