Az ischaemia által kiváltott autofágia-függőség megcélzása hepatocelluláris karcinómában (TAQE)

A hepatocelluláris karcinómában (HCC) szenvedő betegeknél továbbra is a műtéti reszekció vagy a májátültetés az egyetlen gyógymód. Azonban a HCC-ben szenvedő betegek kevesebb mint 20%-a jelölt reszekcióra. A transzarteriális embolizáció kemoterápiával vagy anélkül (TA(C)E) egy endovaszkuláris lokoregionális embolizáció, amely magában foglalja a májartéria embolizálását kemoterápiás szer intraartériás infúziójával. A TA(C)E a nem reszekálható HCC kezelésének standardja a betegek fennmaradó 80%-ánál. Míg a TA(C)E-nek bizonyított túlélési előnye van, gyakori a helyi kiújulás, és a hosszú távú túlélési arány alacsony. Ezenkívül a kezelt HCC-k mindössze 44%-a mutat kiterjedt nekrózist a TA(C)E-t követően, ami azt jelzi, hogy a daganatsejtek adaptív metabolikus stresszválaszt (MSR) alakítanak ki, amely lehetővé teszi a túlélést a TA(C)E által kiváltott tápanyag- és oxigénhiány alatt.

Az előzetes vizsgálatok során a kutatók kimutatták, hogy a HCC sejtek előre be vannak programozva arra, hogy túléljék a TA(C)E által kiváltott ischaemiát az autofágia fokozott funkciója révén. Ezenkívül a TA(C)E által kiváltott ischaemia a túlélő HCC-sejtek nyugalmát és az autofágiától való függőséget eredményez. Mint ilyenek, ezek az adatok azt mutatják, hogy a TA (C) E egyedülálló lehetőséget kínál a metabolikus fenotípusok korlátozására annak érdekében, hogy létrehozza ezt a célzott függőséget a HCC-ben. A javasolt projekt erre a korábbi munkára épít: 1) egy új TA(C)E paradigma tanulmányozása, amely ezt az ischaemia által kiváltott autofágiától való függést célozza meg hidroxiklorokin (HCQ) alkalmazásával, és 2) jellemzi az autofágia gátlás hatékonyságát és fejlődését HCQ használatával, mint pl. valamint a daganatellenes immunitás kapcsolódó változásai. E célok elérése érdekében ez a beadvány egy első humán, korai fázisú prospektív klinikai vizsgálatot javasol az autofágia-gátlás biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére intraarteriális (IA) HCQ TAE-vel, majd az autofágia gátlás fenntartása napi orális HCQ-val 6 hétig. embolizációt követően. Az embolizációt követő 3-4. és 5-6. héttel követett tumorbiopsziák és szérummintavételek tájékoztatják az autofágia gátlás célpont szerinti hatékonyságát, valamint a tumor mikrokörnyezetére és immunválaszra gyakorolt ​​hatását.

Ez a vizsgálat három célt fog követni: (1) az autofágia inhibitor HCQ és TAE kombinációjának klinikai biztonságosságának megállapítása a köztes stádiumú HCC-ben szenvedő betegek kezelésére (1. fázis); (2) a HCQ rövid távú hatékonyságának összehasonlítása a TAE-vel a TAE-vel önmagában közepes stádiumú HCC-ben szenvedő betegeknél (2. fázis); és (3) a TAE-t követő helyi és szisztémás immunmoduláció különbségeinek jellemzése az IA HCQ TAE-hez képest.