Targeting Ischämie-induzierter Autophagie-Abhängigkeit bei hepatozellulärem Karzinom (TAQE)

Die chirurgische Resektion oder Lebertransplantation bleiben die einzigen kurativen Optionen für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC). Allerdings sind weniger als 20 % der Patienten mit HCC Kandidaten für eine Resektion. Die transarterielle Embolisation mit oder ohne Chemotherapie (TA(C)E) ist eine endovaskuläre lokoregionäre Embolietherapie, die eine Leberarterienembolisation mit intraarterieller Infusion eines Chemotherapeutikums beinhaltet. TA(C)E gilt als Behandlungsstandard zur Behandlung von inoperablem HCC bei den verbleibenden 80 % der Patienten. Während TA(C)E einen nachgewiesenen Überlebensvorteil hat, kommt es häufig zu Lokalrezidiven und die langfristigen Überlebensraten sind gering. Darüber hinaus zeigen nur 44 % der behandelten HCCs eine ausgedehnte Nekrose der Pathologie nach TA(C)E, was darauf hindeutet, dass Tumorzellen eine adaptive metabolische Stressreaktion (MSR) entwickeln, die ihr Überleben unter TA(C)E-induziertem Nährstoff- und Sauerstoffmangel ermöglicht.

In vorläufigen Studien haben die Forscher gezeigt, dass HCC-Zellen vorprogrammiert sind, um eine TA(C)E-induzierte Ischämie durch eine verbesserte Funktion der Autophagie zu überleben. Darüber hinaus führt TA(C)E-induzierte Ischämie zu Ruhe in überlebenden HCC-Zellen und einer Abhängigkeit von Autophagie. Als solche zeigen diese Daten, dass TA(C)E eine einzigartige Möglichkeit bietet, metabolische Phänotypen einzuschränken, um diese zielgerichtete Abhängigkeit bei HCC zu erzeugen. Das vorgeschlagene Projekt wird auf diesen früheren Arbeiten aufbauen, um: 1) ein neuartiges TA(C)E-Paradigma zu untersuchen, das auf diese Ischämie-induzierte Abhängigkeit von der Autophagie unter Verwendung von Hydroxychloroquin (HCQ) abzielt, und 2) die Wirksamkeit und Entwicklung der Autophagie-Hemmung unter Verwendung von HCQ als zu charakterisieren sowie damit verbundene Veränderungen der Anti-Tumor-Immunität. Um diese Ziele zu erreichen, schlägt dieser Antrag eine erste prospektive klinische Studie in der frühen Phase am Menschen vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Autophagiehemmung unter Verwendung von intraarteriellem (IA) HCQ mit TAE, gefolgt von einer Aufrechterhaltung der Autophagiehemmung mit täglich oralem HCQ für 6 Wochen, zu bewerten nach Embolisation. Follow-up-Tumorbiopsien und Serumproben 3-4 und 5-6 Wochen nach der Embolisation geben Aufschluss über die zielgerichtete Wirksamkeit der Autophagiehemmung und ihre Wirkung auf die Mikroumgebung des Tumors und die Immunantwort.

Diese Studie verfolgt drei Ziele: (1) Nachweis der klinischen Sicherheit der Kombination des Autophagie-Inhibitors HCQ mit TAE zur Behandlung von Patienten mit HCC im mittleren Stadium (Phase 1); (2) Vergleich der kurzfristigen Wirksamkeit von HCQ mit TAE gegenüber TAE allein bei Patienten mit HCC im mittleren Stadium (Phase 2); und (3) um Unterschiede in der lokalen und systemischen Immunmodulation nach TAE im Vergleich zu IA-HCQ-TAE zu charakterisieren.