Målretting av iskemi-indusert autofagiavhengighet i hepatocellulært karsinom (TAQE)

Kirurgisk reseksjon eller levertransplantasjon er fortsatt de eneste kurative alternativene for pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC). Imidlertid er færre enn 20 % av pasientene med HCC kandidater for reseksjon. Transarteriell embolisering med eller uten kjemoterapi (TA(C)E) er en endovaskulær lokoregional emboloterapi som involverer hepatisk arterieembolisering med intraarteriell infusjon av et kjemoterapeutisk middel. TA(C)E regnes som standardbehandlingen for behandling av uoperabel HCC hos de resterende 80 % av pasientene. Mens TA(C)E har en bevist overlevelsesfordel, er lokal tilbakefall vanlig, og langsiktig overlevelse er dårlig. Dessuten viser bare 44 % av behandlede HCC omfattende nekrose på patologi etter TA(C)E, noe som indikerer at tumorceller utvikler en adaptiv metabolsk stressrespons (MSR) som muliggjør deres overlevelse under TA(C)E-indusert nærings- og oksygenmangel.

I foreløpige studier har etterforskerne vist at HCC-celler er forhåndsprogrammert til å overleve TA(C)E-indusert iskemi gjennom forbedret funksjon av autofagi. Dessuten resulterer TA(C)E-indusert iskemi i hvile i overlevende HCC-celler og en avhengighet av autofagi. Som sådan viser disse dataene at TA(C)E tilbyr en unik mulighet til å begrense metabolske fenotyper for å generere denne målrettede avhengigheten i HCC. Det foreslåtte prosjektet vil bygge på dette tidligere arbeidet for å: 1) studere et nytt TA(C)E-paradigme som retter seg mot denne iskemi-induserte avhengigheten av autofagi ved bruk av hydroksyklorokin (HCQ) og 2) karakteriserer effektiviteten og utviklingen av autofagi-hemming ved bruk av HCQ som samt tilhørende endringer i anti-tumor immunitet. For å oppnå disse målene foreslår denne innleveringen en første prospektiv klinisk studie i tidlig fase av mennesker for å vurdere sikkerheten og effekten av autofagi-hemming ved bruk av intraarteriell (IA) HCQ med TAE etterfulgt av vedlikehold av autofagi-hemming med daglig oral HCQ i 6 uker etter embolisering. Oppfølging av tumorbiopsier og serumprøvetaking 3-4 og 5-6 uker etter embolisering vil informere om måleffekten av autofaghemming og dens effekt på tumormikromiljøet og immunresponsen.

Denne studien vil forfølge tre mål: (1) å etablere den kliniske sikkerheten til kombinasjonen av autofagi-hemmeren HCQ med TAE for å behandle pasienter med mellomstadium HCC (fase 1); (2) å sammenligne den kortsiktige effekten av HCQ med TAE versus TAE alene hos pasienter med mellomstadium HCC (fase 2); og (3) å karakterisere forskjeller i lokal og systemisk immunmodulasjon etter TAE sammenlignet med IA HCQ TAE.