Mirare alla dipendenza dall'autofagia indotta dall'ischemia nel carcinoma epatocellulare (TAQE)

La resezione chirurgica o il trapianto di fegato rimangono le uniche opzioni curative per i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC). Tuttavia, meno del 20% dei pazienti con HCC sono candidati alla resezione. L'embolizzazione transarteriosa con o senza chemioterapia (TA(C)E) è un'emboloterapia locoregionale endovascolare che comporta l'embolizzazione dell'arteria epatica con infusione intra-arteriosa di un agente chemioterapico. La TA(C)E è considerata lo standard di cura per il trattamento dell'HCC non resecabile nel restante 80% dei pazienti. Sebbene la TA(C)E abbia un comprovato beneficio in termini di sopravvivenza, la recidiva locale è comune e i tassi di sopravvivenza a lungo termine sono scarsi. Inoltre, solo il 44% degli HCC trattati dimostra un'estesa necrosi sulla patologia in seguito a TA(C)E, indicando che le cellule tumorali sviluppano una risposta adattativa allo stress metabolico (MSR) che consente la loro sopravvivenza sotto la privazione di nutrienti e ossigeno indotta da TA(C)E.

In studi preliminari, i ricercatori hanno dimostrato che le cellule HCC sono pre-programmate per sopravvivere all'ischemia indotta da TA (C) E attraverso una funzione potenziata dell'autofagia. Inoltre, l'ischemia indotta da TA (C) E provoca quiescenza nelle cellule HCC sopravvissute e una dipendenza dall'autofagia. Pertanto, questi dati dimostrano che TA(C)E offre un'opportunità unica per limitare i fenotipi metabolici al fine di generare questa dipendenza mirabile nell'HCC. Il progetto proposto si baserà su questo lavoro precedente per: 1) studiare un nuovo paradigma TA (C) E che si rivolge a questa dipendenza indotta dall'ischemia dall'autofagia utilizzando l'idrossiclorochina (HCQ) e 2) caratterizza l'efficacia e l'evoluzione dell'inibizione dell'autofagia utilizzando l'HCQ come così come alterazioni associate nell'immunità antitumorale. Per raggiungere questi obiettivi, questa presentazione propone un primo studio clinico prospettico in fase iniziale sull'uomo per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'inibizione dell'autofagia utilizzando HCQ intra-arterioso (IA) con TAE seguito dal mantenimento dell'inibizione dell'autofagia con HCQ orale quotidiano per 6 settimane dopo l'embolizzazione. Le biopsie tumorali di follow-up e il campionamento del siero 3-4 e 5-6 settimane dopo l'embolizzazione informeranno sull'efficacia mirata dell'inibizione dell'autofagia e sul suo effetto sul microambiente tumorale e sulla risposta immunitaria.

Questo studio perseguirà tre obiettivi: (1) stabilire la sicurezza clinica della combinazione dell'inibitore dell'autofagia HCQ con TAE per il trattamento di pazienti con HCC in stadio intermedio (fase 1); (2) confrontare l'efficacia a breve termine di HCQ con TAE rispetto a TAE da solo in pazienti con HCC in stadio intermedio (fase 2); e (3) per caratterizzare le differenze nella modulazione immunitaria locale e sistemica dopo TAE rispetto a IA HCQ TAE.