Celowanie w zależność autofagii wywołaną niedokrwieniem w raku wątrobowokomórkowym (TAQE)

Resekcja chirurgiczna lub przeszczep wątroby pozostają jedynymi opcjami leczenia pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). Jednak mniej niż 20% pacjentów z HCC jest kandydatami do resekcji. Embolizacja przeztętnicza z chemioterapią lub bez (TA(C)E) to wewnątrznaczyniowa lokoregionalna embolizacja polegająca na embolizacji tętnicy wątrobowej z dotętniczym wlewem chemioterapeutyku. TA(C)E jest uważana za standard postępowania w leczeniu nieoperacyjnego HCC u pozostałych 80% chorych. Chociaż TA(C)E ma udowodnioną korzyść w zakresie przeżycia, nawroty miejscowe są powszechne, a długoterminowe wskaźniki przeżycia są niskie. Co więcej, tylko 44% leczonych HCC wykazuje rozległą martwicę w patologii po TA (C) E, co wskazuje, że komórki nowotworowe rozwijają adaptacyjną odpowiedź na stres metaboliczny (MSR), umożliwiając im przeżycie w warunkach niedoboru składników odżywczych i tlenu wywołanego przez TA (C) E.

We wstępnych badaniach badacze wykazali, że komórki HCC są wstępnie zaprogramowane, aby przetrwać niedokrwienie wywołane przez TA(C)E poprzez wzmocnioną funkcję autofagii. Co więcej, niedokrwienie indukowane przez TA (C) E powoduje spoczynek w przeżywających komórkach HCC i zależność od autofagii. Jako takie, dane te pokazują, że TA (C) E oferuje wyjątkową okazję do ograniczenia fenotypów metabolicznych w celu wygenerowania tej docelowej zależności w HCC. Proponowany projekt będzie opierał się na tych wcześniejszych pracach, aby: 1) zbadać nowy paradygmat TA (C) E, który jest ukierunkowany na tę zależność wywołaną niedokrwieniem od autofagii przy użyciu hydroksychlorochiny (HCQ) i 2) scharakteryzować skuteczność i ewolucję hamowania autofagii przy użyciu HCQ jako jak również związane z tym zmiany w odporności przeciwnowotworowej. Aby osiągnąć te cele, w niniejszym zgłoszeniu zaproponowano pierwsze prospektywne badanie kliniczne na ludziach we wczesnej fazie w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności hamowania autofagii przy użyciu HCQ dotętniczego (IA) z TAE, a następnie utrzymanie hamowania autofagii za pomocą codziennego doustnego HCQ przez 6 tygodni po embolizacji. Kontrolne biopsje guza i pobieranie próbek surowicy 3-4 i 5-6 tygodni po embolizacji poinformują o docelowej skuteczności hamowania autofagii i jej wpływie na mikrośrodowisko guza i odpowiedź immunologiczną.

Ta próba będzie miała trzy cele: (1) ustalenie bezpieczeństwa klinicznego połączenia inhibitora autofagii HCQ z TAE w leczeniu pacjentów z HCC w stadium pośrednim (faza 1); (2) porównanie krótkoterminowej skuteczności HCQ z TAE w porównaniu z samym TAE u pacjentów z HCC w stadium pośrednim (faza 2); oraz (3) scharakteryzowanie różnic w lokalnej i ogólnoustrojowej modulacji immunologicznej po TAE w porównaniu z IA HCQ TAE.