Iskemian aiheuttaman autofagiariippuvuuden kohdistaminen hepatosellulaarisessa karsinoomassa (TAQE)

Kirurginen resektio tai maksansiirto ovat ainoat parantavat vaihtoehdot potilaille, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma (HCC). Kuitenkin alle 20 % HCC-potilaista on ehdokkaita resektioon. Transvaltimon embolisaatio kemoterapian kanssa tai ilman (TA(C)E) on endovaskulaarinen lokoregionaalinen emboloterapia, johon kuuluu maksavaltimoiden embolisaatio kemoterapeuttisen aineen valtimonsisäisellä infuusiolla. TA(C)E:tä pidetään hoidon standardina ei-leikkauksellisen HCC:n hoidossa lopuilla 80 %:lla potilaista. Vaikka TA(C)E:llä on todistettu eloonjäämishyöty, paikallinen uusiutuminen on yleistä, ja pitkän aikavälin eloonjäämisluvut ovat huonoja. Lisäksi vain 44 % hoidetuista HCC:istä osoittaa laajaa nekroosia patologiassa TA(C)E:n jälkeen, mikä osoittaa, että kasvainsolut kehittävät adaptiivisen metabolisen stressivasteen (MSR), mikä mahdollistaa niiden selviytymisen TA(C)E:n aiheuttaman ravinteiden ja hapen puutteen alla.

Alustavissa tutkimuksissa tutkijat ovat osoittaneet, että HCC-solut on esiohjelmoitu selviytymään TA(C)E-indusoidusta iskemiasta autofagian tehostetun toiminnan ansiosta. Lisäksi TA(C)E:n aiheuttama iskemia johtaa eloonjääneiden HCC-solujen hiljentymiseen ja riippuvuuteen autofagiasta. Sellaisenaan nämä tiedot osoittavat, että TA(C)E tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden rajoittaa metabolisia fenotyyppejä tämän kohdennettavan riippuvuuden luomiseksi HCC:ssä. Ehdotettu projekti perustuu tähän aikaisempaan työhön, jossa: 1) tutkitaan uutta TA(C)E-paradigmaa, joka kohdistuu tähän iskemian aiheuttamaan riippuvuuteen autofagiasta käyttämällä hydroksiklorokiinia (HCQ) ja 2) luonnehtii autofagian estämisen tehokkuutta ja kehitystä käyttämällä HCQ:ta. sekä niihin liittyvät muutokset kasvaintenvastaisessa immuniteetissa. Näiden tavoitteiden saavuttamiseksi tässä ehdotuksessa ehdotetaan ensimmäistä ihmisillä, varhaisen vaiheen prospektiivista kliinistä tutkimusta, jossa arvioidaan autofagian eston turvallisuutta ja tehokkuutta käyttämällä valtimonsisäistä (IA) HCQ:ta TAE:n kanssa, mitä seuraa autofagian eston ylläpito päivittäisellä oraalisella HCQ:lla 6 viikon ajan. embolisaation jälkeen. Seurantakasvainbiopsiat ja seeruminäytteenotto 3-4 ja 5-6 viikkoa embolisaation jälkeen kertovat autofagian estämisen kohdetehosta ja sen vaikutuksesta kasvaimen mikroympäristöön ja immuunivasteeseen.

Tällä tutkimuksella on kolme tavoitetta: (1) selvittää autofagian estäjän HCQ:n ja TAE:n yhdistelmän kliininen turvallisuus potilaiden hoidossa, joilla on keskivaiheen HCC (vaihe 1); (2) verrata HCQ:n lyhytaikaista tehokkuutta TAE:n kanssa verrattuna pelkkään TAE:hen potilailla, joilla on välivaiheen HCC (vaihe 2); ja (3) karakterisoimaan eroja paikallisessa ja systeemisessä immuunimodulaatiossa TAE:n jälkeen verrattuna IA HCQ TAE:hen.