Målretning mod iskæmi-induceret autofagiafhængighed i hepatocellulært karcinom (TAQE)

Kirurgisk resektion eller levertransplantation er fortsat de eneste helbredende muligheder for patienter med hepatocellulært karcinom (HCC). Men færre end 20% af patienter med HCC er kandidater til resektion. Transarteriel embolisering med eller uden kemoterapi (TA(C)E) er en endovaskulær lokoregional emboloterapi, der involverer hepatisk arterie-embolisering med intraarteriel infusion af et kemoterapeutisk middel. TA(C)E betragtes som standardbehandlingen til behandling af uoperabelt HCC hos de resterende 80 % af patienterne. Mens TA(C)E har en dokumenteret overlevelsesfordel, er lokalt tilbagefald almindeligt, og langsigtede overlevelsesrater er dårlige. Desuden viser kun 44% af behandlede HCC'er omfattende nekrose på patologi efter TA(C)E, hvilket indikerer, at tumorceller udvikler en adaptiv metabolisk stressrespons (MSR), der muliggør deres overlevelse under TA(C)E-induceret næringsstof- og iltmangel.

I foreløbige undersøgelser har efterforskerne vist, at HCC-celler er forprogrammeret til at overleve TA(C)E-induceret iskæmi gennem forbedret funktion af autofagi. Desuden resulterer TA(C)E-induceret iskæmi i hvile i overlevende HCC-celler og en afhængighed af autofagi. Som sådan viser disse data, at TA(C)E tilbyder en unik mulighed for at begrænse metaboliske fænotyper for at generere denne målrettede afhængighed i HCC. Det foreslåede projekt vil bygge på dette tidligere arbejde med at: 1) studere et nyt TA(C)E-paradigme, som retter sig mod denne iskæmi-inducerede afhængighed af autofagi ved hjælp af hydroxychloroquin (HCQ) og 2) karakteriserer effektiviteten og udviklingen af ​​autofagihæmning ved hjælp af HCQ som samt associerede ændringer i anti-tumor immunitet. For at nå disse mål foreslår dette indlæg et første prospektivt klinisk forsøg med mennesker i tidlig fase for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​autofagihæmning ved hjælp af intraarteriel (IA) HCQ med TAE efterfulgt af vedligeholdelse af autofagihæmning med daglig oral HCQ i 6 uger efter embolisering. Opfølgningstumorbiopsier og serumprøvetagning 3-4 og 5-6 uger efter embolisering vil informere om on-target-effektiviteten af ​​autofagihæmning og dens effekt på tumormikromiljøet og immunrespons.

Dette forsøg vil forfølge tre mål: (1) at etablere den kliniske sikkerhed af kombinationen af ​​autofagihæmmeren HCQ med TAE til behandling af patienter med mellemstadie HCC (fase 1); (2) at sammenligne den kortsigtede effekt af HCQ med TAE versus TAE alene hos patienter med mellemstadie HCC (fase 2); og (3) at karakterisere forskelle i lokal og systemisk immunmodulation efter TAE sammenlignet med IA HCQ TAE.