Visando a Dependência de Autofagia Induzida por Isquemia em Carcinoma Hepatocelular (TAQE)

A ressecção cirúrgica ou o transplante de fígado continuam sendo as únicas opções curativas para pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC). No entanto, menos de 20% dos pacientes com CHC são candidatos à ressecção. A embolização transarterial com ou sem quimioterapia (TA(C)E) é uma emboloterapia locorregional endovascular que envolve a embolização da artéria hepática com infusão intra-arterial de um agente quimioterápico. O TA(C)E é considerado o padrão de tratamento para o tratamento de CHC irressecável nos 80% restantes dos pacientes. Embora o TA(C)E tenha um benefício de sobrevida comprovado, a recorrência local é comum e as taxas de sobrevida em longo prazo são baixas. Além disso, apenas 44% dos HCCs tratados demonstram extensa necrose na patologia após TA(C)E, indicando que as células tumorais desenvolvem uma resposta adaptativa ao estresse metabólico (MSR), permitindo sua sobrevivência sob privação de nutrientes e oxigênio induzida por TA(C)E.

Em estudos preliminares, os pesquisadores demonstraram que as células HCC são pré-programadas para sobreviver à isquemia induzida por TA(C)E por meio de função aprimorada da autofagia. Além disso, a isquemia induzida por TA(C)E resulta em quiescência nas células HCC sobreviventes e na dependência da autofagia. Como tal, esses dados demonstram que o TA(C)E oferece uma oportunidade única de restringir os fenótipos metabólicos para gerar essa dependência direcionável no CHC. O projeto proposto se baseará neste trabalho anterior para: 1) estudar um novo paradigma TA(C)E que visa essa dependência induzida por isquemia da autofagia usando hidroxicloroquina (HCQ) e 2) caracterizar a eficácia e a evolução da inibição da autofagia usando HCQ como bem como alterações associadas na imunidade antitumoral. Para atingir esses objetivos, esta submissão propõe um primeiro ensaio clínico prospectivo em fase inicial em humanos para avaliar a segurança e a eficácia da inibição da autofagia usando HCQ intra-arterial (IA) com TAE seguido pela manutenção da inibição da autofagia com HCQ oral diário por 6 semanas após a embolização. Biópsias tumorais de acompanhamento e amostragem de soro 3-4 e 5-6 semanas após a embolização informarão sobre a eficácia no alvo da inibição da autofagia e seu efeito no microambiente tumoral e na resposta imune.

Este estudo terá três objetivos: (1) estabelecer a segurança clínica da combinação do inibidor de autofagia HCQ com TAE para tratar pacientes com HCC em estágio intermediário (fase 1); (2) comparar a eficácia a curto prazo de HCQ com TAE versus TAE sozinho em pacientes com CHC em estágio intermediário (fase 2); e (3) caracterizar diferenças na modulação imune local e sistêmica após TAE em comparação com IA HCQ TAE.