Gericht op ischemie-geïnduceerde autofagie-afhankelijkheid bij hepatocellulair carcinoom (TAQE)

Chirurgische resectie of levertransplantatie blijven de enige curatieve opties voor patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC). Minder dan 20% van de patiënten met HCC komt echter in aanmerking voor resectie. Transarteriële embolisatie met of zonder chemotherapie (TA(C)E) is een endovasculaire locoregionale embolotherapie die bestaat uit embolisatie van de leverslagader met intra-arteriële infusie van een chemotherapeutisch middel. TA(C)E wordt beschouwd als de standaardzorg voor de behandeling van inoperabel HCC bij de resterende 80% van de patiënten. Hoewel TA(C)E een bewezen overlevingsvoordeel heeft, is lokaal recidief gebruikelijk en zijn de overlevingspercentages op lange termijn laag. Bovendien vertoont slechts 44% van de behandelde HCC's uitgebreide necrose op pathologie na TA(C)E, wat aangeeft dat tumorcellen een adaptieve metabole stressrespons (MSR) ontwikkelen waardoor ze kunnen overleven onder door TA(C)E geïnduceerd tekort aan voedingsstoffen en zuurstof.

In voorbereidende studies hebben de onderzoekers aangetoond dat HCC-cellen zijn voorgeprogrammeerd om TA(C)E-geïnduceerde ischemie te overleven door verbeterde functie van autofagie. Bovendien resulteert TA(C)E-geïnduceerde ischemie in rust in overlevende HCC-cellen en een afhankelijkheid van autofagie. Als zodanig tonen deze gegevens aan dat TA(C)E een unieke kans biedt om metabole fenotypes te beperken om deze beoogde afhankelijkheid in HCC te genereren. Het voorgestelde project zal voortbouwen op dit eerdere werk om: 1) een nieuw TA(C)E-paradigma te bestuderen dat zich richt op deze door ischemie veroorzaakte afhankelijkheid van autofagie met behulp van hydroxychloroquine (HCQ) en 2) de werkzaamheid en evolutie van autofagie-inhibitie karakteriseert met behulp van HCQ als evenals bijbehorende veranderingen in antitumorimmuniteit. Om deze doelen te bereiken, stelt deze inzending een primeur voor in een vroege fase van een prospectief klinisch onderzoek bij mensen om de veiligheid en werkzaamheid van autofagieremming te beoordelen met behulp van intra-arteriële (IA) HCQ met TAE, gevolgd door handhaving van autofagieremming met dagelijkse orale HCQ gedurende 6 weken volgende embolisatie. Follow-up tumorbiopten en serummonsters 3-4 en 5-6 weken na embolisatie zullen informatie geven over de doelgerichte werkzaamheid van autofagie-remming en het effect ervan op de micro-omgeving van de tumor en de immuunrespons.

Deze proef zal drie doelen nastreven: (1) de klinische veiligheid vaststellen van de combinatie van de autofagieremmer HCQ met TAE voor de behandeling van patiënten met intermediaire HCC (fase 1); (2) om de werkzaamheid op korte termijn van HCQ met TAE te vergelijken met alleen TAE bij patiënten met HCC in een tussenstadium (fase 2); en (3) om verschillen in lokale en systemische immuunmodulatie na TAE te karakteriseren in vergelijking met IA HCQ TAE.