Dirigirse a la dependencia de la autofagia inducida por isquemia en el carcinoma hepatocelular (TAQE)

La resección quirúrgica o el trasplante hepático siguen siendo las únicas opciones curativas para los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC). Sin embargo, menos del 20% de los pacientes con CHC son candidatos para la resección. La embolización transarterial con o sin quimioterapia (TA(C)E) es una embolización locorregional endovascular que implica la embolización de la arteria hepática con infusión intraarterial de un agente quimioterapéutico. TA(C)E se considera el tratamiento estándar para el tratamiento de CHC no resecable en el 80 % restante de los pacientes. Si bien TA(C)E tiene un beneficio de supervivencia comprobado, la recurrencia local es común y las tasas de supervivencia a largo plazo son bajas. Además, solo el 44 % de los CHC tratados muestran una necrosis extensa en la patología después de TA(C)E, lo que indica que las células tumorales desarrollan una respuesta de estrés metabólico adaptativo (MSR) que les permite sobrevivir bajo la privación de nutrientes y oxígeno inducida por TA(C)E.

En estudios preliminares, los investigadores han demostrado que las células de HCC están preprogramadas para sobrevivir a la isquemia inducida por TA(C)E a través de una función mejorada de la autofagia. Además, la isquemia inducida por TA (C) E da como resultado la inactividad en las células HCC supervivientes y una dependencia de la autofagia. Como tal, estos datos demuestran que TA(C)E ofrece una oportunidad única para restringir los fenotipos metabólicos a fin de generar esta dependencia objetivo en HCC. El proyecto propuesto se basará en este trabajo previo para: 1) estudiar un nuevo paradigma TA (C) E que se dirige a esta dependencia de la autofagia inducida por isquemia usando hidroxicloroquina (HCQ) y 2) caracteriza la eficacia y evolución de la inhibición de la autofagia usando HCQ como así como alteraciones asociadas en la inmunidad antitumoral. Para lograr estos objetivos, esta presentación propone un primer ensayo clínico prospectivo de fase temprana en humanos para evaluar la seguridad y la eficacia de la inhibición de la autofagia usando HCQ intraarterial (IA) con TAE seguido del mantenimiento de la inhibición de la autofagia con HCQ oral diario durante 6 semanas. después de la embolización. Las biopsias tumorales de seguimiento y las muestras de suero 3-4 y 5-6 semanas después de la embolización informarán sobre la eficacia en el objetivo de la inhibición de la autofagia y su efecto sobre el microambiente tumoral y la respuesta inmunitaria.

Este ensayo perseguirá tres objetivos: (1) establecer la seguridad clínica de la combinación del inhibidor de autofagia HCQ con TAE para tratar pacientes con CHC en estadio intermedio (fase 1); (2) comparar la eficacia a corto plazo de HCQ con TAE frente a TAE solo en pacientes con CHC en estadio intermedio (fase 2); y (3) caracterizar las diferencias en la modulación inmunitaria local y sistémica después de TAE en comparación con IA HCQ TAE.