Ориентация на зависимость от аутофагии, вызванной ишемией, при гепатоцеллюлярной карциноме (TAQE)

Хирургическая резекция или трансплантация печени остаются единственными методами лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). Однако менее 20% пациентов с ГЦК являются кандидатами на резекцию. Трансартериальная эмболизация с химиотерапией или без нее (TA(C)E) представляет собой эндоваскулярную местно-регионарную эмболотерапию, которая включает эмболизацию печеночной артерии с внутриартериальной инфузией химиотерапевтического агента. TA(C)E считается стандартом лечения неоперабельной ГЦК у оставшихся 80% пациентов. В то время как TA(C)E имеет доказанное преимущество в выживаемости, локальные рецидивы распространены, а показатели долгосрочной выживаемости низкие. Более того, только 44% обработанных ГЦК демонстрируют обширный некроз при патологии после ТА(Ц)Э, что указывает на то, что опухолевые клетки развивают адаптивный метаболический стрессовый ответ (МСР), что позволяет им выживать в условиях индуцированного ТА(Ц)Э дефицита питательных веществ и кислорода.

В предварительных исследованиях ученые продемонстрировали, что клетки ГЦР предварительно запрограммированы на выживание при ишемии, вызванной ТА(С)Е, за счет усиленной функции аутофагии. Более того, TA(C)E-индуцированная ишемия приводит к застою выживших клеток HCC и зависимости от аутофагии. Таким образом, эти данные демонстрируют, что TA(C)E предлагает уникальную возможность ограничить метаболические фенотипы, чтобы создать эту целевую зависимость при HCC. Предлагаемый проект будет основываться на этой предыдущей работе, чтобы: 1) изучить новую парадигму TA(C)E, которая нацелена на эту вызванную ишемией зависимость от аутофагии с использованием гидроксихлорохина (HCQ) и 2) охарактеризовать эффективность и эволюцию ингибирования аутофагии с использованием HCQ как а также сопутствующие изменения противоопухолевого иммунитета. Для достижения этих целей в данной заявке предлагается первое проспективное клиническое исследование ранней фазы на людях для оценки безопасности и эффективности ингибирования аутофагии с использованием внутриартериального (IA) HCQ с TAE с последующим поддержанием ингибирования аутофагии с помощью ежедневного перорального приема HCQ в течение 6 недель. после эмболизации. Последующие биопсии опухоли и забор сыворотки через 3-4 и 5-6 недель после эмболизации позволят получить информацию о целевой эффективности ингибирования аутофагии и его влиянии на микроокружение опухоли и иммунный ответ.

Это исследование будет преследовать три цели: (1) установить клиническую безопасность комбинации ингибитора аутофагии HCQ с TAE для лечения пациентов с ГЦК промежуточной стадии (фаза 1); (2) сравнить краткосрочную эффективность HCQ с TAE по сравнению с одной только TAE у пациентов с промежуточной стадией ГЦК (фаза 2); и (3) охарактеризовать различия в местной и системной иммуномодуляции после ТАЭ по сравнению с ТАЭ IA HCQ.