Studie RC198 u pacientů s lokálně pokročilými neresekovatelnými/metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty se schopností porozumět a dát písemný informovaný souhlas s účastí v této studii, včetně všech hodnocení a postupů, jak je specifikováno v tomto protokolu.
2. Subjekty s dokumentovaným (histologicky nebo cytologicky prokázaným) lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým solidním nádorem, pro který standardní léčba neexistuje, již není účinná nebo není přijatelná.
3. Alespoň 1 měřitelná nebo hodnotitelná léze na kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.
4. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
5. ECOG PS skóre 0 nebo 1.
6. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.

7. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5× 109/l.
   • Absolutní počet lymfocytů ≥ 500/μL.
   • Krevní destičky ≥ 100 × 109/l.
   • Hemoglobin ≥ 90 g/l bez podání erytropoetinu (EPO), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) do 14 dnů a krevní transfuze včetně transfuze červených krvinek a krevních destiček v nejméně 7 dní před první dávkou hodnoceného přípravku.
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo až 3 × ULN v případě Gilbertova syndromu.
   • Alaninaminotransamináza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy. ALT, AST ≤ 5 × ULN při metastázách v játrech
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce); Bílkoviny v moči < 2 + nebo 24 hodin celkové množství bílkovin v moči < 1 g.
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5× ULN; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5.
8. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %, jak je stanoveno pomocí echokardiogramu nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA).

9. Ochota vyhnout se těhotenství nebo otcovství dětí na základě níže uvedených kritérií:

   1. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které se účastní heterosexuálního styku, nebo muži, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, musí mít možnost a souhlasit s používáním přijatelné, vysoce účinné, dvoubariérové ​​antikoncepce počínaje screeningem, během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávka hodnoceného přípravku, včetně:

      • Současné užívání hormonální antikoncepce a musí souhlasit s používáním stejné hormonální antikoncepce po celou dobu studie a kondomu pro mužského partnera.
      • Současné použití nitroděložního tělíska (IUD) a kondomu pro mužského partnera.
      • Současné použití bránice nebo cervikální čepice a kondomu pro mužského partnera.
      • Sterilní mužský partner (vasektomie po dobu nejméně 6 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku).
      • Skutečná abstinence, definovaná jako žádný pohlavní styk (heterosexuální páry). Pravidelná abstinence a odnětí nejsou přijatelné metody.

      Subjekty s partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) nebo osoby, které abstinují od heterosexuálního styku, nemusí používat antikoncepci, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života.

   2. WOCBP musí mít negativní těhotenský test s beta lidským choriovým gonadotropinem (β-hCG) při screeningu a negativní těhotenský test v den 1 každého cyklu. V případě pozitivního těhotenského testu z moči bude pro potvrzení proveden těhotenský test v séru.
   3. Musí souhlasit s nedarováním vajíček nebo spermií ze screeningu během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku
   4. Musí souhlasit s nedarováním vajíček nebo spermií ze screeningu během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící.
2. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), má povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C, pokud není ribonukleová kyselina (RNA) viru hepatitidy C (HCV) detekována/negativní. Subjekty, které jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B, musí mít nedetekovatelnou kvantitativní DNA polymerázovou řetězovou reakci (PCR) a musí být monitorovány podle místních standardů péče/ústavních směrnic.
3. Podávání živé vakcíny během 28 dnů před první dávkou zkoušené látky a během studie. Poznámka: Sezónní vakcíny proti chřipce nebo vakcíny proti Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) jsou obecně inaktivované vakcíny a jsou povoleny. Intranazální vakcíny jsou živé vakcíny a nejsou povoleny.
4. Předchozí protinádorové terapie (včetně chirurgie, chemoterapie, tradiční čínské medicíny, radioterapie, imunoterapie, biologické terapie, hormonální terapie nebo zkoumaných látek pro léčbu rakoviny) do 4 týdnů nebo do 5 poločasů protinádorových látek, podle toho, co je delší před první dávkou hodnoceného přípravku nebo paliativní radioterapií kostních metastáz během 2 týdnů před první dávkou hodnoceného přípravku.
5. Předchozí nežádoucí reakce vyplývající z předchozích protinádorových terapií, které se nezměnily na stupeň 0 nebo 1 podle NCI CTCAE v5.0 (s výjimkou alopecie, únavy, pigmentace a dalších stavů bez bezpečnostního rizika podle názoru zkoušejícího) nebo do výchozího stavu v rámci 4 týdny před prvním podáním hodnoceného přípravku.
6. Zkušenost s imunitně podmíněnou toxicitou 3. nebo vyššího stupně, která vedla k trvalému vysazení léku (vhodní jsou jedinci s předchozím dočasným přerušením podávání léku kvůli endokrinopatiím atd.).
7. Historie léčby látkou cílenou na IL-15 nebo IL-2.
8. Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě zkoumaných produktů nebo doplňků, které mají být podávány během studie.

9. Nekontrolované nemoci včetně:

   1. Nekontrolovaná infekce vyžadující systematická antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 4 týdnů před prvním podáním hodnoceného přípravku.
   2. Aktivní infekce COVID-19.
   3. Aktivní tuberkulózní infekce nebo stále na antituberkulózní léčbě nebo podstupující antituberkulózní léčbu během 1 roku před prvním podáním hodnoceného přípravku.
   4. Symptomatické městnavé srdeční selhání stupně II-IV (New York Heart Association [NYHA]), symptomatické nebo nekontrolované arytmie, QTc interval > 480 ms nebo osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého/krátkého QT, těžká nebo nestabilní angina pectoris, koronární nebo periferní arteriální bypass.
   5. Nekontrolovatelná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg).
   6. Systémová onemocnění, včetně cukrovky, plicní fibrózy, akutního onemocnění plic, intersticiálního onemocnění plic, cirhózy atd.
10. Anamnéza jakékoli arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před prvním podáním hodnoceného přípravku, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, plicní embolie, cerebrovaskulární mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky atd.
11. Hluboká žilní trombóza nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus v anamnéze během 3 měsíců před prvním podáním hodnoceného přípravku (implantovatelný žilní vstup nebo trombóza odvozená z katetru nebo trombóza povrchových žil se nepovažuje za „závažnou“ tromboembolii).
12. Život ohrožující krvácení v anamnéze nebo gastrointestinální/varixové krvácení 3. nebo 4. stupně vyžadující krevní transfuzi, endoskopii nebo chirurgický zákrok během 3 měsíců před prvním podáním hodnoceného přípravku.
13. Anamnéza jiných získaných/vrozených onemocnění imunodeficience.
14. Transplantace orgánů v anamnéze alogenní transplantace kostní dřeně nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
15. Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) během 7 dnů nebo jinou imunosupresivní medikaci do 14 dnů od první dávky hodnoceného přípravku. Subjekty používající fyziologické substituční dávky prednisonu ≤ 10 mg/den nebo jeho ekvivalent jsou způsobilé.

16. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění, která mohou recidivovat.

    Poznámka: Subjekty s následujícími chorobami nejsou vyloučeny:

    1. Kontrolovaný diabetes typu I.
    2. Hypotyreóza (za předpokladu, že je zvládnuta pouze hormonální substituční terapií).
    3. Kontrolovaná celiakie.
    4. Kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie).
    5. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat při absenci vnějších spouštěcích faktorů.
17. Anamnéza nebo přítomnost metastatických mozkových nádorů. Subjekty s potvrzenými mozkovými metastázami jsou způsobilé pro studii za předpokladu, že jsou asymptomatické a radiologicky stabilní bez potřeby kortikosteroidní léčby >10 mg nebo profylaxe záchvatů po dobu ≥ 4 týdnů před první dávkou hodnoceného produktu.
18. Podstoupili velké chirurgické zákroky během 4 týdnů před první dávkou hodnoceného přípravku.
19. Nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující častou drenáž během 7 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku.
20. Při léčbě heparinem (např. heparin s nízkou molekulovou hmotností [LMWH]) nebo jinými antikoagulancii, jako je warfarin, když jsou podávány v terapeutické dávce. Způsobilí jsou účastníci užívající profylaktické dávky heparinu (LMWH).

21. Diagnóza jakékoli jiné malignity během 2 let před zařazením, s výjimkou následujících, pokud jsou adekvátně léčeny:

    • Lokální bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže nebo související lokalizovaný.
    • Nemelanomová rakovina kůže.
    • Karcinom in situ prsu nebo děložního čípku.
    • Nesvalová invazivní rakovina močového měchýře.
    • Karcinom prostaty nízkého stupně (Gleason 6 nebo nižší) podstupující dohled bez plánů na léčebnou intervenci nebo dříve plně resekovaný.
22. Anamnéza nebo přítomnost nekontrolované duševní choroby nebo poruchy užívání drog podle názoru vyšetřovatele.
23. Očekává se, že subjekt nebude v souladu s kritickými studijními postupy a není ochoten nebo schopen dodržovat studijní požadavky.
24. Subjekt je považován za nevhodný pro tuto klinickou studii nebo účast v této klinické studii není považována za v nejlepším zájmu subjektu, podle uvážení zkoušejícího.
25. Jiná akutní nebo chronická onemocnění nebo abnormální laboratorní testy, které mohou: zvýšit riziko účasti ve studii nebo podávání hodnoceného produktu, narušovat interpretaci výsledků studie a diskvalifikovat subjekt pro účast ve studii podle úsudku zkoušejícího.