Исследование RC198 у пациентов с местнораспространенными нерезектабельными/метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Субъекты, способные понимать и давать письменное информированное согласие на участие в этом испытании, включая все оценки и процедуры, указанные в этом протоколе.
2. Субъекты с документально подтвержденной (гистологически или цитологически подтвержденной) местно-распространенной нерезектабельной или метастатической солидной злокачественной опухолью, для которой стандартное лечение не существует, более неэффективно или неприемлемо.
3. По крайней мере 1 измеримое или оцениваемое поражение в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
4. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет.
5. Оценка ECOG PS 0 или 1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.

7. Адекватная функция костного мозга, печени и почек определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/л.
   • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500/мкл.
   • Тромбоциты ≥ 100 × 109/л.
   • Гемоглобин ≥ 90 г/л без введения эритропоэтина (ЭПО), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) в течение 14 дней и переливания крови, включая переливание эритроцитов и тромбоцитов в минимум за 7 дней до первой дозы исследуемого продукта.
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН или до 3 × ВГН при синдроме Жильбера.
   • Аланинаминотрансаминаза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печень. АЛТ, АСТ ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печень
   • креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта); Белок в моче < 2 + или общее количество белка в моче за 24 часа < 1 г.
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН; международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5.
8. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%, как определено с помощью эхокардиограммы или сканирования с множественным стробированием (MUGA).

9. Готовность избежать беременности или отцовства детей на основании следующих критериев:

   1. Женщины детородного возраста (WOCBP), вступающие в гетеросексуальные отношения, или мужчины, чьи половые партнеры являются WOCBP, должны быть в состоянии и согласиться использовать приемлемую, высокоэффективную контрацепцию с двойным барьером, начиная с скрининга, во время исследования и в течение 6 месяцев после скрининга. последняя доза исследуемого продукта, включая:

      • Одновременное использование гормональных контрацептивов и должно быть согласие на использование одного и того же гормонального контрацептива на протяжении всего исследования, а также презерватив для партнера-мужчины.
      • Одновременное использование внутриматочной спирали (ВМС) и презерватива партнером-мужчиной.
      • Одновременное использование диафрагмы или цервикального колпачка и презерватива для партнера-мужчины.
      • Стерильный партнер-мужчина (вазэктомия в течение как минимум 6 месяцев до первой дозы исследуемого продукта).
      • Истинное воздержание, определяемое как отсутствие полового акта (гетеросексуальные пары). Периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами.

      Субъекты, имеющие однополых партнеров (воздержание от полового акта и вагинальных половых контактов) или воздерживающиеся от гетеросексуальных контактов, не обязаны использовать противозачаточные средства, если это их предпочтительный и обычный образ жизни.

   2. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ) в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в 1-й день каждого цикла. В случае положительного результата теста на беременность по моче для подтверждения будет проведен тест на беременность по сыворотке.
   3. Должен согласиться не сдавать яйцеклетки или сперму во время скрининга, во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.
   4. Должен согласиться не сдавать яйцеклетки или сперму во время скрининга, во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие.
2. Известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С, за исключением случаев, когда рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса гепатита С (ВГС) не обнаружена/отрицательна. Субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В должны иметь неопределяемую количественную ДНК-полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и находиться под наблюдением в соответствии с местными стандартами медицинской помощи/руководствами учреждения.
3. Введение живой вакцины в течение 28 дней до первой дозы исследуемой и во время исследования. Примечание. Сезонные вакцины против гриппа или коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), как правило, являются инактивированными вакцинами и разрешены. Интраназальные вакцины являются живыми вакцинами и не допускаются.
4. Предыдущая противоопухолевая терапия (включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, традиционную китайскую медицину, лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию, гормональную терапию или экспериментальные препараты для лечения рака) в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения противоопухолевых препаратов, в зависимости от того, что дольше , до первой дозы исследуемого продукта или паллиативная лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель до первой дозы исследуемого продукта.
5. Предыдущие нежелательные реакции, возникшие в результате предыдущей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени 0 или 1 в соответствии с NCI CTCAE v5.0 (за исключением алопеции, утомляемости, пигментации и других состояний, не представляющих риска для безопасности, по мнению исследователя) или исходный уровень в пределах 4 недели до первого введения исследуемого продукта.
6. Предыдущая токсичность, связанная с иммунитетом, 3 степени или выше, которая привела к постоянному прекращению приема препарата (подходят субъекты с предшествующим временным перерывом в приеме лекарств из-за эндокринопатий и т. д.).
7. История терапии агентом, нацеленным на ИЛ-15 или ИЛ-2.
8. Известная гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме исследуемых продуктов или добавок, которые будут вводиться во время исследования.

9. Неконтролируемые заболевания, в том числе:

   1. Неконтролируемая инфекция, требующая систематического приема антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 4 недель до первого введения исследуемого продукта.
   2. Активная инфекция COVID-19.
   3. Активная туберкулёзная инфекция, или продолжающие противотуберкулезную терапию, или получавшие противотуберкулезную терапию в течение 1 года до первого введения исследуемого препарата.
   4. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность II–IV степени (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA]), симптоматические или неконтролируемые аритмии, интервал QTc > 480 мс или личный или семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного/короткого интервала QT, тяжелая или нестабильная стенокардия, коронарная или периферическая шунтирование артерий.
   5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.).
   6. Системные заболевания, включая диабет, легочный фиброз, острое заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, цирроз печени и др.
10. История любого артериального тромбоэмболического события в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого продукта, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, легочную эмболию, цереброваскулярный инсульт или транзиторную ишемическую атаку и т. д.
11. Тромбоз глубоких вен или любая другая тяжелая тромбоэмболия в анамнезе в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого продукта (имплантируемый венозный порт доступа или катетерный тромбоз, или тромбоз поверхностных вен не считается «тяжелой» тромбоэмболией).
12. Угрожающие жизни кровотечения или желудочно-кишечные/варикозные кровотечения 3 или 4 степени, требующие переливания крови, эндоскопии или хирургического вмешательства в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого продукта.
13. История других приобретенных/врожденных иммунодефицитных заболеваний.
14. Пересадка органов в анамнезе, аллогенная трансплантация костного мозга или аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
15. Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) в течение 7 дней, либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после первой дозы исследуемого продукта. Субъекты, принимающие физиологические заместительные дозы преднизолона ≤ 10 мг/день или его эквивалент, имеют право на участие.

16. Активные аутоиммунные заболевания или история аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать.

    Примечание: Не исключены субъекты со следующими заболеваниями:

    1. Контролируемый диабет I типа.
    2. Гипотиреоз (при условии, что он лечится только заместительной гормональной терапией).
    3. Контролируемая целиакия.
    4. Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция).
    5. Любое другое заболевание, рецидив которого не ожидается при отсутствии внешних провоцирующих факторов.
17. История или наличие метастатических опухолей головного мозга. Субъекты с подтвержденными метастазами в головной мозг имеют право на участие в исследовании при условии, что они бессимптомны и радиологически стабильны и не нуждаются в лечении кортикостероидами > 10 мг или профилактике судорог в течение ≥ 4 недель до первой дозы исследуемого продукта.
18. Перенесли серьезные операции в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта.
19. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие частого дренирования в течение 7 дней до первой дозы исследуемого продукта.
20. При лечении гепарином (например, низкомолекулярным гепарином [НМГ]) или другими антикоагулянтами, такими как варфарин, при введении в терапевтической дозе. Участники, использующие профилактические дозы гепарина (НМГ), имеют право на участие.

21. Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением следующего, при условии адекватного лечения:

    • Местный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи или связанный с ним локализованный.
    • Немеланомный рак кожи.
    • Карцинома in situ молочной железы или шейки матки.
    • Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря.
    • Рак предстательной железы низкой степени (6 баллов по шкале Глисона или ниже), находящийся под наблюдением без планов лечения или ранее полностью удаленный.
22. История или наличие неконтролируемого психического заболевания или расстройства, связанного со злоупотреблением наркотиками, по мнению Следователя.
23. Ожидается, что субъект не будет соблюдать критические процедуры исследования и не желает или не может придерживаться требований исследования.
24. Субъект считается неподходящим для этого клинического исследования, или участие в этом клиническом исследовании считается не отвечающим интересам субъекта по усмотрению Исследователя.
25. Другие острые или хронические заболевания или аномальные результаты лабораторных анализов, которые могут: увеличить риск участия в исследовании или введения исследуемого продукта, повлиять на интерпретацию результатов исследования и по мнению исследователя дисквалифицировать субъекта для участия в исследовании.