Eine Studie zu RC198 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen inoperablen/metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Probanden mit der Fähigkeit, diese Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie abzugeben, einschließlich aller in diesem Protokoll festgelegten Bewertungen und Verfahren.
2. Probanden mit einem dokumentierten (histologisch oder zytologisch nachgewiesenen) lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten soliden Tumortumor, für den es keine Standardbehandlung gibt, die nicht mehr wirksam ist oder nicht akzeptabel ist.
3. Mindestens 1 messbare oder auswertbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1.
4. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren.
5. ECOG-PS-Score von 0 oder 1.
6. Voraussichtliche Lebenserwartung > 12 Wochen.

7. Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5× 109/L.
   • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/μL.
   • Thrombozyten ≥ 100 × 109/L.
   • Hämoglobin ≥ 90 g/L ohne Erhalt von Erythropoetin (EPO), Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) innerhalb von 14 Tagen und Bluttransfusion einschließlich Transfusion roter Blutkörperchen und Blutplättchen in mindestens 14 Tagen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder bis zu 3 × ULN bei Gilbert-Syndrom.
   • Alaninaminotransaminase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen. ALT, AST ≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel); Urinprotein < 2 + oder 24-Stunden-Gesamturinproteinmenge < 1 g.
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5× ULN; International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multiple Gated Acquisition).

9. Bereitschaft, eine Schwangerschaft oder die Zeugung von Kindern zu vermeiden, basierend auf den folgenden Kriterien:

   1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die heterosexuellen Geschlechtsverkehr haben, oder männliche Probanden, deren Sexualpartner WOCBP sind, müssen in der Lage sein und zustimmen, ab dem Screening, während des Studiums und für 6 Monate danach eine akzeptable, hochwirksame Doppelbarriere-Verhütungsmethode anzuwenden letzte Dosis des Prüfpräparats, einschließlich:

      • Gleichzeitige Anwendung hormoneller Verhütungsmittel und Zustimmung zur Verwendung des gleichen hormonellen Verhütungsmittels während der gesamten Studie sowie eines Kondoms für den männlichen Partner.
      • Gleichzeitige Verwendung von Intrauterinpessar (IUP) und Kondom für den männlichen Partner.
      • Gleichzeitige Anwendung von Diaphragma bzw. Portiokappe und Kondom beim männlichen Partner.
      • Steriler männlicher Partner (mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis des Prüfpräparats einer Vasektomie unterzogen).
      • Echte Abstinenz, definiert als kein Geschlechtsverkehr (heterosexuelle Paare). Periodische Abstinenz und Rückzug sind keine akzeptablen Methoden.

      Personen mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) oder Personen, die auf heterosexuellen Verkehr verzichten, müssen keine Verhütungsmittel anwenden, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist.

   2. WOCBP muss beim Screening einen negativen Serum-Beta-Schwangerschaftstest auf humanes Choriongonadotropin (β-hCG) und am ersten Tag jedes Zyklus einen negativen Schwangerschaftstest haben. Im Falle eines positiven Urinschwangerschaftstests wird zur Bestätigung ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt.
   3. Muss zustimmen, während des Screenings, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats keine Eizellen oder Spermien zu spenden
   4. Muss zustimmen, während des Screenings, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats keine Eizellen oder Spermien zu spenden

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger oder stillend.
2. Sie sind bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) und haben Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper, es sei denn, die Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV) ist unentdeckt/negativ. Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv sind, müssen eine nicht nachweisbare quantitative DNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen und gemäß den örtlichen Pflegestandards/institutionellen Richtlinien überwacht werden.
3. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats und während der Studie. Hinweis: Saisonale Impfstoffe gegen Influenza oder Impfstoffe gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) sind im Allgemeinen inaktivierte Impfstoffe und zulässig. Intranasale Impfstoffe sind Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
4. Frühere Antitumortherapien (einschließlich Operation, Chemotherapie, traditionelle chinesische Medizin, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie oder Prüfpräparate zur Krebsbehandlung) innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten von Antitumormedikamenten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist , vor der ersten Dosis des Prüfpräparats oder palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
5. Frühere Nebenwirkungen aufgrund früherer Antitumortherapien, die gemäß NCI CTCAE v5.0 nicht auf Grad 0 oder 1 abgeklungen sind (mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit, Pigmentierung und anderen Erkrankungen ohne Sicherheitsrisiko nach Meinung des Prüfarztes) oder Ausgangswert innerhalb 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
6. Vorherige Erfahrung einer immunvermittelten Toxizität 3. Grades oder höher, die zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels führte (Teilnahmeberechtigt sind Personen mit früheren vorübergehenden Arzneimittelunterbrechungen aufgrund von Endokrinopathien usw.).
7. Vorgeschichte einer Therapie mit einem Wirkstoff, der auf IL-15 oder IL-2 abzielt.
8. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Hilfsstoff, der in der Arzneimittelformulierung von Prüfpräparaten oder Nahrungsergänzungsmitteln enthalten ist, die während der Studie verabreicht werden sollen.

9. Unkontrollierte Krankheiten, einschließlich:

   1. Unkontrollierte Infektion, die systematische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats erfordert.
   2. Aktive Infektion mit COVID-19.
   3. Aktive Tuberkulose-Infektion oder immer noch eine Anti-Tuberkulose-Therapie oder eine Anti-Tuberkulose-Therapie innerhalb eines Jahres vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
   4. Symptomatische Herzinsuffizienz Grad II–IV (New York Heart Association [NYHA]), symptomatische oder unkontrollierte Arrhythmien, QTc-Intervall > 480 ms oder persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines angeborenen langen/kurzen QT-Syndroms, schwere oder instabile Angina pectoris, koronar oder peripher Arterien-Bypass-Transplantation.
   5. Unkontrollierbare Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg).
   6. Systemische Erkrankungen, einschließlich Diabetes, Lungenfibrose, akute Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Leberzirrhose usw.
10. Vorgeschichte eines arteriellen thromboembolischen Ereignisses innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Lungenembolie, zerebrovaskulärem Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Attacke usw.
11. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder einer anderen schweren Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats (implantierbarer venöser Zugangsport oder katheterbedingte Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose gilt nicht als „schwere“ Thromboembolie).
12. Vorgeschichte lebensbedrohlicher Blutungen oder Magen-Darm-/Varizenblutungen 3. oder 4. Grades, die eine Bluttransfusion, Endoskopie oder Operation erfordern, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
13. Vorgeschichte anderer erworbener/angeborener Immunschwächekrankheiten.
14. Vorgeschichte einer Organtransplantation, einer allogenen Knochenmarktransplantation oder einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
15. Eine Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) innerhalb von 7 Tagen oder mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Prüfpräparats erfordert. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die physiologische Ersatzdosen von Prednison von ≤ 10 mg/Tag oder einem Äquivalent verwenden.

16. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte, die rezidivieren können.

    Hinweis: Personen mit folgenden Krankheiten sind nicht ausgeschlossen:

    1. Kontrollierter Typ-I-Diabetes.
    2. Hypothyreose (sofern sie nur mit einer Hormonersatztherapie behandelt wird).
    3. Kontrollierte Zöliakie.
    4. Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie).
    5. Jede andere Krankheit, bei der ohne äußere auslösende Faktoren nicht mit einem erneuten Auftreten zu rechnen ist.
17. Vorgeschichte oder Vorhandensein von metastasierten Hirntumoren. Probanden mit bestätigten Hirnmetastasen sind für die Studie geeignet, sofern sie asymptomatisch und radiologisch stabil sind, ohne dass eine Behandlung mit Kortikosteroiden > 10 mg oder eine Anfallsprophylaxe für ≥ 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats erforderlich ist.
18. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats größeren Operationen unterzogen wurden.
19. Unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine häufige Drainage innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats erfordert.
20. Unter der Behandlung mit Heparin (z. B. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht [LMWH]) oder anderen Antikoagulanzien wie Warfarin bei Verabreichung in therapeutischer Dosis. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die prophylaktische Heparindosen (LMWH) verwenden.

21. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden, sofern angemessen behandelt:

    • Lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder verwandter lokalisierter Erkrankungen.
    • Nicht-melanozytärer Hautkrebs.
    • Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses.
    • Nicht muskelinvasiver Blasenkrebs.
    • Niedriggradiger Prostatakrebs (Gleason 6 oder niedriger), der überwacht wird, ohne dass eine Behandlung geplant ist, oder der bereits vollständig reseziert wurde.
22. Anamnese oder Vorliegen einer unkontrollierten psychischen Erkrankung oder einer Drogenmissbrauchsstörung nach Ansicht des Prüfarztes.
23. Von dem Probanden wird erwartet, dass er kritische Studienabläufe nicht einhält und nicht bereit oder in der Lage ist, die Studienanforderungen einzuhalten.
24. Es liegt im Ermessen des Prüfers, dass der Proband für diese klinische Studie als ungeeignet erachtet wird oder dass die Teilnahme an dieser klinischen Studie als nicht im besten Interesse des Probanden erachtet wird.
25. Andere akute oder chronische Krankheiten oder abnormale Labortests, die das Risiko einer Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten erhöhen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und den Probanden nach Einschätzung des Prüfarztes für die Studienteilnahme ausschließen können.