Un estudio de RC198 en pacientes con tumores sólidos irresecables/metastásicos localmente avanzados

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con la capacidad de comprender y dar su consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo, incluidas todas las evaluaciones y procedimientos especificados en este protocolo.
2. Sujetos con un tumor maligno sólido no resecable o metastásico localmente avanzado documentado (probado histológica o citológicamente) para el cual no existe un tratamiento estándar, ya no es efectivo o no es aceptable.
3. Al menos 1 lesión medible o evaluable según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
4. Hombre o mujer de ≥ 18 años.
5. Puntuación ECOG PS de 0 o 1.
6. Esperanza de vida prevista > 12 semanas.

7. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5× 109/L.
   • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/μL.
   • Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
   • Hemoglobina ≥ 90 g/L sin recibir eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) dentro de los 14 días y transfusión de sangre, incluida la transfusión de glóbulos rojos y plaquetas en al menos menos 7 días antes de la primera dosis del producto en investigación.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN o hasta 3 × ULN si hay síndrome de Gilbert.
   • Alanina aminotransaminasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN cuando no hay metástasis hepática. ALT, AST ≤ 5 × LSN cuando hay metástasis hepática
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault); Proteína en orina < 2 + o cantidad total de proteína en orina de 24 horas < 1 g.
   • tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN; razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 %, según lo determinado por ecocardiograma o exploración de adquisición de puerta múltiple (MUGA).

9. Voluntad de evitar el embarazo o la paternidad según los siguientes criterios:

   1. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que tienen relaciones heterosexuales o los sujetos masculinos cuyas parejas sexuales son WOCBP deben poder y estar de acuerdo en usar un anticonceptivo de doble barrera aceptable y altamente efectivo a partir de la selección, durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del producto en investigación, que incluye:

      • Uso simultáneo de anticonceptivos hormonales y debe aceptar usar el mismo anticonceptivo hormonal durante todo el estudio, y un condón para la pareja masculina.
      • Uso simultáneo de dispositivo intrauterino (DIU) y condón para la pareja masculina.
      • Uso simultáneo de diafragma o capuchón cervical y preservativo para la pareja masculina.
      • Pareja masculina estéril (vasectomizada durante al menos 6 meses antes de la primera dosis del producto en investigación).
      • Abstinencia verdadera, definida como no tener relaciones sexuales (parejas heterosexuales). La abstinencia periódica y el retiro no son métodos aceptables.

      Los sujetos con parejas del mismo sexo (abstinencia del coito peneano-vaginal) o que se abstengan del coito heterosexual no están obligados a utilizar métodos anticonceptivos cuando este sea su estilo de vida preferido y habitual.

   2. La WOCBP debe tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) sérica negativa en la selección y una prueba de embarazo negativa el día 1 de cada ciclo. En el caso de una prueba de embarazo en orina positiva, se realizará una prueba de embarazo en suero para su confirmación.
   3. Debe aceptar no donar óvulos ni espermatozoides de la selección, durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del producto en investigación.
   4. Debe aceptar no donar óvulos ni espermatozoides de la selección, durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del producto en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Embarazada o lactando.
2. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tiene antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra la hepatitis C, a menos que el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) no se detecte o sea negativo. Los sujetos con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos deben tener una reacción en cadena de la polimerasa de ADN (PCR) cuantitativa indetectable y ser monitoreados de acuerdo con las pautas institucionales/estándar de atención local.
3. Administración de una vacuna viva dentro de los 28 días antes de la primera dosis de investigación y durante el estudio. Nota: Las vacunas estacionales contra la influenza o la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas.
4. Terapias antitumorales previas (que incluyen cirugía, quimioterapia, medicina tradicional china, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal o agentes en investigación para el tratamiento del cáncer) dentro de las 4 semanas o dentro de las 5 semividas de los agentes antitumorales, lo que sea más largo , antes de la primera dosis del producto en investigación, o radioterapia paliativa para metástasis óseas dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
5. Reacciones adversas previas resultantes de terapias antitumorales previas, que no se han resuelto a Grado 0 o 1 según NCI CTCAE v5.0 (excepto alopecia, fatiga, pigmentación y otras condiciones sin riesgo de seguridad según la opinión del Investigador) o Base de referencia dentro de 4 semanas antes de la primera administración del producto en investigación.
6. Experiencia previa de grado 3 o toxicidad relacionada con el sistema inmunitario superior que resultó en la interrupción permanente del medicamento (los sujetos con interrupciones temporales previas del medicamento debido a endocrinopatías, etc. son elegibles).
7. Antecedentes de terapia con un agente dirigido a IL-15 o IL-2.
8. Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco de los productos en investigación o suplementos que se administrarán durante el estudio.

9. Enfermedades no controladas que incluyen:

   1. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos sistemáticos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del producto en investigación.
   2. Infección activa por COVID-19.
   3. Infección tuberculosa activa, o todavía en terapia antituberculosa o recibió terapia antituberculosa dentro de 1 año antes de la primera administración del producto en investigación.
   4. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática Grado II-IV (New York Heart Association [NYHA]), arritmias sintomáticas o no controladas, intervalo QTc > 480 ms o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo/corto congénito, angina de pecho grave o inestable, coronaria o periférica injerto de derivación arterial.
   5. Hipertensión incontrolable (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
   6. Enfermedades sistémicas, incluyendo diabetes, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, enfermedad pulmonar intersticial, cirrosis, etc.
10. Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial en los 6 meses anteriores a la primera administración del producto en investigación, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, etc.
11. Antecedentes de trombosis venosa profunda o cualquier otro tromboembolismo grave en los 3 meses anteriores a la primera administración del producto en investigación (la trombosis derivada del puerto de acceso venoso implantable o del catéter, o la trombosis venosa superficial no se consideran tromboembolismo "grave").
12. Antecedentes de hemorragia potencialmente mortal, o hemorragia gastrointestinal/variceal de grado 3 o 4 que requiera transfusión de sangre, endoscopia o cirugía, en los 3 meses anteriores a la primera administración del producto en investigación.
13. Antecedentes de otras inmunodeficiencias adquiridas/congénitas.
14. Antecedentes de trasplante de órganos, trasplante alogénico de médula ósea o trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas.
15. Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) dentro de los 7 días u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del producto en investigación. Los sujetos que usan dosis de reemplazo fisiológico de prednisona a ≤ 10 mg/día, o su equivalente, son elegibles.

16. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recaer.

    Nota: No se excluyen los sujetos con las siguientes enfermedades:

    1. Diabetes tipo I controlada.
    2. Hipotiroidismo (siempre que se maneje solo con terapia de reemplazo hormonal).
    3. Enfermedad celíaca controlada.
    4. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, psoriasis, alopecia).
    5. Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra en ausencia de factores desencadenantes externos.
17. Antecedentes o presencia de tumores cerebrales metastásicos. Los sujetos con metástasis cerebrales confirmadas son elegibles para el estudio siempre que estén asintomáticos y radiológicamente estables sin necesidad de tratamiento con corticosteroides >10 mg o profilaxis de convulsiones durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación.
18. Se han sometido a cirugías mayores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
19. Derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje frecuente dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
20. Bajo el tratamiento de heparina (p. ej., heparina de bajo peso molecular [HBPM]) u otros anticoagulantes como la warfarina cuando se administra a una dosis terapéutica. Los participantes que usan dosis profilácticas de heparina (HBPM) son elegibles.

21. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción, excepto lo siguiente si se trata adecuadamente:

    • Carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel o localizado relacionado.
    • Cáncer de piel no melanoma.
    • Carcinoma in situ de mama o de cuello uterino.
    • Cáncer de vejiga no músculo invasivo.
    • Cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) en vigilancia sin planes de intervención de tratamiento o resección completa previa.
22. Antecedentes o presencia de enfermedad mental no controlada o trastorno por abuso de drogas a juicio del Investigador.
23. Se espera que el sujeto no cumpla con los procedimientos críticos del estudio y no quiera o no pueda cumplir con los requisitos del estudio.
24. El sujeto se considera inapropiado para este estudio clínico, o la participación en este estudio clínico no se considera en el mejor interés del sujeto, a discreción del investigador.
25. Otras enfermedades agudas o crónicas o pruebas de laboratorio anormales que pueden: aumentar el riesgo de participación en el estudio o administración del producto en investigación, interferir con la interpretación de los resultados del estudio y descalificar al sujeto para participar en el estudio a juicio del investigador.