Uno studio su RC198 in pazienti con tumori solidi localmente avanzati non resecabili/metastatici

Criterio di inclusione:

1. - Soggetti con la capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto per la partecipazione a questo studio, comprese tutte le valutazioni e le procedure specificate da questo protocollo.
2. - Soggetti con tumore maligno documentato (istologicamente o citologicamente provato) localmente avanzato non operabile o metastatico di tumore solido per il quale il trattamento standard non esiste, non è più efficace o non è accettabile.
3. Almeno 1 lesione misurabile o valutabile per Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.
4. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
5. Punteggio ECOG PS di 0 o 1.
6. Aspettativa di vita prevista > 12 settimane.

7. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L.
   • Conta linfocitaria assoluta ≥ 500/μL.
   • Piastrine ≥ 100 × 109/L.
   • Emoglobina ≥ 90 g/L senza ricevere eritropoietina (EPO), fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) entro 14 giorni e trasfusioni di sangue incluse trasfusioni di globuli rossi e piastrine in almeno 7 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN o fino a 3 × ULN se sindrome di Gilbert.
   • Alanina aminotransaminasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche. ALT, AST ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); Proteine ​​urinarie < 2 + o quantità totale di proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1 g.
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN; rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%, come determinato dall'ecocardiogramma o dalla scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA).

9. Disponibilità a evitare la gravidanza o la procreazione in base ai seguenti criteri:

   1. Le donne in età fertile (WOCBP) che intrattengono rapporti eterosessuali o i soggetti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP devono essere in grado e accettare di utilizzare una contraccezione a doppia barriera accettabile, altamente efficace a partire dallo screening, durante lo studio e per 6 mesi dopo il ultima dose del prodotto sperimentale, tra cui:

      • Uso simultaneo di contraccettivi ormonali e deve accettare di utilizzare lo stesso contraccettivo ormonale durante lo studio e un preservativo per il partner maschile.
      • Uso simultaneo di dispositivo intrauterino (IUD) e preservativo per il partner maschile.
      • Uso simultaneo di diaframma o cappuccio cervicale e preservativo per il partner maschile.
      • Partner maschio sterile (vasectomizzato per almeno 6 mesi prima della prima dose del prodotto sperimentale).
      • Vera astinenza, definita come nessun rapporto sessuale (coppie eterosessuali). L'astinenza periodica e il ritiro non sono metodi accettabili.

      I soggetti con partner dello stesso sesso (astinenza da rapporti penieno-vaginali) o che sono astinenti da rapporti eterosessuali non sono tenuti all'uso di contraccettivi quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale.

   2. Il WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta sierica (β-hCG) allo screening e un test di gravidanza negativo il giorno 1 di ogni ciclo. In caso di test di gravidanza sulle urine positivo, verrà eseguito un test di gravidanza su siero per la conferma.
   3. Deve accettare di non donare ovuli o sperma da Screening, durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
   4. Deve accettare di non donare ovuli o sperma da Screening, durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale

Criteri di esclusione:

1. Incinta o in allattamento.
2. Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), avere antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi dell'epatite C a meno che l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) non sia rilevato/negativo. I soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B devono avere una reazione a catena della DNA polimerasi quantitativa non rilevabile (PCR) ed essere monitorati secondo lo standard di cura/linee guida istituzionali locali.
3. Somministrazione di un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose sperimentale e durante lo studio. Nota: i vaccini stagionali per l'influenza o i vaccini contro la malattia del coronavirus 2019 (COVID-19) sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentiti. I vaccini intranasali sono vaccini vivi e non sono consentiti.
4. Terapie antitumorali precedenti (tra cui chirurgia, chemioterapia, medicina tradizionale cinese, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale o agenti sperimentali per il trattamento del cancro) entro 4 settimane o entro 5 emivite di agenti antitumorali, a seconda di quale sia il periodo più lungo , prima della prima dose del prodotto sperimentale, o radioterapia palliativa per metastasi ossee entro 2 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale.
5. Precedenti reazioni avverse derivanti da precedenti terapie antitumorali, che non si sono risolte al Grado 0 o 1 secondo NCI CTCAE v5.0 (ad eccezione di alopecia, affaticamento, pigmentazione e altre condizioni senza rischio per la sicurezza secondo l'opinione dello sperimentatore) o al basale entro 4 settimane prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale.
6. Esperienza precedente di tossicità immuno-correlata di Grado 3 o superiore che ha portato all'interruzione permanente del farmaco (sono ammissibili i soggetti con precedenti interruzioni temporanee del farmaco a causa di endocrinopatie ecc.).
7. Storia di terapia con un agente mirato a IL-15 o IL-2.
8. Ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco di prodotti sperimentali o integratori da somministrare durante lo studio.

9. Malattie non controllate tra cui:

   1. Infezione incontrollata che richiede sistematicamente antibiotici, antivirali o antifungini nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del prodotto sperimentale.
   2. Infezione attiva da COVID-19.
   3. Infezione da tubercolosi attiva, o ancora in terapia antitubercolare o che ha ricevuto una terapia antitubercolare entro 1 anno prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale.
   4. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica Grado II-IV (New York Heart Association [NYHA]), aritmie sintomatiche o non controllate, intervallo QTc > 480 ms o anamnesi personale o familiare di sindrome congenita del QT lungo/corto, angina pectoris grave o instabile, coronarica o periferica innesto di bypass arterioso.
   5. Ipertensione incontrollabile (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg).
   6. Malattie sistemiche, tra cui diabete fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, malattia polmonare interstiziale, cirrosi, ecc.
10. Storia di qualsiasi evento tromboembolico arterioso nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione del prodotto sperimentale, inclusi infarto del miocardio, angina pectoris instabile, embolia polmonare, ictus cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, ecc.
11. Storia di trombosi venosa profonda o qualsiasi altro tromboembolia grave nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione del prodotto sperimentale (porta di accesso venoso impiantabile o trombosi derivata da catetere o trombosi venosa superficiale non è considerata tromboembolia "grave").
12. Storia di sanguinamento potenzialmente letale o sanguinamento gastrointestinale/variceale di Grado 3 o 4 che richieda trasfusione di sangue, endoscopia o intervento chirurgico, nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione del prodotto sperimentale.
13. Storia di altre malattie da immunodeficienza acquisita/congenita.
14. Storia di trapianto di organi trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.
15. Una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) entro 7 giorni o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima dose del prodotto sperimentale. Sono ammissibili i soggetti che utilizzano dosi fisiologiche sostitutive di prednisone a ≤ 10 mg/giorno, o il suo equivalente.

16. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che possono recidivare.

    Nota: non sono esclusi i soggetti con le seguenti malattie:

    1. Diabete di tipo I controllato.
    2. Ipotiroidismo (a condizione che sia gestito solo con terapia ormonale sostitutiva).
    3. Celiachia controllata.
    4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad esempio vitiligine, psoriasi, alopecia).
    5. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi in assenza di fattori scatenanti esterni.
17. Storia o presenza di tumori cerebrali metastatici. I soggetti con metastasi cerebrali confermate sono eleggibili per lo studio a condizione che siano asintomatici e radiologicamente stabili senza necessità di trattamento con corticosteroidi > 10 mg o profilassi convulsiva per ≥ 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale.
18. - Hanno subito interventi chirurgici importanti entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale.
19. Versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che richieda drenaggio frequente nei 7 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale.
20. Sotto trattamento con eparina (p. es., eparina a basso peso molecolare [LMWH]) o altri anticoagulanti come warfarin quando somministrati a una dose terapeutica. I partecipanti che utilizzano dosi profilattiche di eparina (LMWH) sono ammissibili.

21. Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione dei seguenti se adeguatamente trattati:

    • Basocellulare locale o carcinoma a cellule squamose della pelle o correlato localizzato.
    • Cancro della pelle non melanoma.
    • Carcinoma in situ della mammella o della cervice.
    • Carcinoma della vescica non muscolo-invasivo.
    • Cancro alla prostata di basso grado (Gleason 6 o inferiore) sottoposto a sorveglianza senza piani per intervento terapeutico o precedentemente completamente asportato.
22. Storia o presenza di malattia mentale incontrollata o disturbo da abuso di droghe secondo l'opinione dell'investigatore.
23. Il soggetto dovrebbe essere non conforme alle procedure di studio critiche e non è disposto o in grado di aderire ai requisiti dello studio.
24. Il soggetto è ritenuto inappropriato per questo studio clinico, o la partecipazione a questo studio clinico è ritenuta non nel migliore interesse del soggetto, a discrezione dello Sperimentatore.
25. Altre malattie acute o croniche o test di laboratorio anormali che possono: aumentare il rischio di partecipazione allo studio o somministrazione di prodotti sperimentali, interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e squalificare il soggetto per la partecipazione allo studio a giudizio dello sperimentatore.