Um estudo de RC198 em pacientes com tumores sólidos localmente avançados irressecáveis/metastáticos

Critério de inclusão:

1. Indivíduos com capacidade de entender e dar consentimento informado por escrito para participação neste estudo, incluindo todas as avaliações e procedimentos especificados por este protocolo.
2. Indivíduos com tumor sólido metastático ou irressecável localmente avançado documentado (comprovado histologicamente ou citologicamente) para o qual o tratamento padrão não existe, não é mais eficaz ou não é aceitável.
3. Pelo menos 1 lesão mensurável ou avaliável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
4. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos.
5. Pontuação ECOG PS de 0 ou 1.
6. Esperança de vida antecipada de > 12 semanas.

7. Medula óssea, fígado e função renal adequados definidos como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5× 109/L.
   • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/μL.
   • Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
   • Hemoglobina ≥ 90 g/L sem receber eritropoetina (EPO), fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) ou fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) dentro de 14 dias e transfusão de sangue, incluindo glóbulos vermelhos e transfusão de plaquetas em pelo menos menos 7 dias antes da primeira dose do produto experimental.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ou até 3 × LSN se síndrome de Gilbert.
   • Alanina aminotransaminase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN quando não há metástase hepática. ALT, AST ≤ 5 × LSN quando há metástase hepática
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault); Proteína na urina < 2 + ou quantidade total de proteína na urina de 24 horas < 1g.
   • tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5× LSN; razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5.
8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%, conforme determinado por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).

9. Disposição para evitar a gravidez ou ter filhos com base nos critérios abaixo:

   1. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que praticam relações heterossexuais ou indivíduos do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP devem poder e concordar em usar uma contracepção de dupla barreira aceitável, altamente eficaz, começando na triagem, durante o estudo e por 6 meses após o última dose do produto experimental, incluindo:

      • Uso simultâneo de contraceptivos hormonais e deve concordar em usar o mesmo contraceptivo hormonal durante todo o estudo, e um preservativo para o parceiro masculino.
      • Uso simultâneo de dispositivo intrauterino (DIU) e preservativo para o parceiro masculino.
      • Uso simultâneo de diafragma ou capuz cervical e preservativo para o parceiro masculino.
      • Parceiro estéril (vasectomizado por pelo menos 6 meses antes da primeira dose do produto experimental).
      • Abstinência verdadeira, definida como ausência de relações sexuais (casais heterossexuais). Abstinência periódica e abstinência não são métodos aceitáveis.

      Indivíduos com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relação peniana-vaginal) ou que são abstinentes de relação heterossexual não são obrigados a usar contracepção quando este é seu estilo de vida preferido e usual.

   2. O WOCBP deve ter um teste de gravidez de beta gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo no dia 1 de cada ciclo. No caso de um teste de gravidez de urina positivo, um teste de gravidez de soro será realizado para confirmação.
   3. Deve concordar em não doar óvulos ou esperma da Triagem, durante o estudo e por 6 meses após a última dose do produto experimental
   4. Deve concordar em não doar óvulos ou esperma da Triagem, durante o estudo e por 6 meses após a última dose do produto experimental

Critério de exclusão:

1. Grávida ou lactante.
2. Conhecido como positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), possui antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos contra a hepatite C, a menos que o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) não seja detectado/negativo. Indivíduos que são positivos para anticorpos core da hepatite B devem apresentar reação em cadeia da polimerase de DNA (PCR) quantitativa indetectável e ser monitorados de acordo com o padrão local de tratamento/diretrizes institucionais.
3. Administração de uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose da investigação e durante o estudo. Nota: As vacinas sazonais para influenza ou vacinas contra a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) geralmente são vacinas inativadas e são permitidas. As vacinas intranasais são vacinas vivas e não são permitidas.
4. Terapias antitumorais anteriores (incluindo cirurgia, quimioterapia, medicina tradicional chinesa, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal ou agentes em investigação para tratamento do câncer) dentro de 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas de agentes antitumorais, o que for mais longo , antes da primeira dose do produto experimental, ou radioterapia paliativa para metástases ósseas dentro de 2 semanas antes da primeira dose do produto experimental.
5. Reações adversas anteriores resultantes de terapias antitumorais anteriores, que não foram resolvidas para Grau 0 ou 1 de acordo com NCI CTCAE v5.0 (exceto para alopecia, fadiga, pigmentação e outras condições sem risco de segurança de acordo com a opinião do investigador) ou linha de base dentro 4 semanas antes da primeira administração do produto experimental.
6. Toxicidade relacionada ao sistema imunológico anterior de Grau 3 ou superior que resultou na descontinuação permanente do medicamento (indivíduos com interrupções temporárias anteriores do medicamento devido a endocrinopatias etc. são elegíveis).
7. Histórico de terapia com um agente direcionado a IL-15 ou IL-2.
8. Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente contido na formulação de medicamentos de produtos experimentais ou suplementos a serem administrados durante o estudo.

9. Doenças não controladas, incluindo:

   1. Infecção não controlada requerendo antibióticos, antivirais ou antifúngicos sistemáticos dentro de 4 semanas antes da primeira administração do produto sob investigação.
   2. Infecção ativa com COVID-19.
   3. Infecção por tuberculose ativa, ou ainda em terapia antituberculose ou recebeu terapia antituberculose dentro de 1 ano antes da primeira administração do produto experimental.
   4. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática Grau II-IV (New York Heart Association [NYHA]), arritmias sintomáticas ou não controladas, intervalo QTc > 480 ms ou história pessoal ou familiar de síndrome congênita do QT longo/curto, angina pectoris grave ou instável, coronariana ou periférica enxerto de revascularização do miocárdio.
   5. Hipertensão incontrolável (pressão arterial sistólica ≥ 160mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100mmHg).
   6. Doenças sistêmicas, incluindo diabetes, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, doença pulmonar intersticial, cirrose, etc.
10. História de qualquer evento tromboembólico arterial dentro de 6 meses antes da primeira administração do produto experimental, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, etc.
11. História de trombose venosa profunda ou qualquer outro tromboembolismo grave dentro de 3 meses antes da primeira administração do produto experimental (porta de acesso venoso implantável ou trombose derivada de cateter ou trombose venosa superficial não é considerada tromboembolismo "grave").
12. Histórico de sangramento com risco de vida ou sangramento gastrointestinal/varicoso de Grau 3 ou 4 exigindo transfusão de sangue, endoscopia ou cirurgia, dentro de 3 meses antes da primeira administração do produto sob investigação.
13. História de outras doenças de imunodeficiência adquiridas/congênitas.
14. Histórico de transplante de órgãos, transplante alogênico de medula óssea ou transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas.
15. Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários equivalentes à prednisona) em 7 dias ou outro(s) medicamento(s) imunossupressor(es) em 14 dias após a primeira dose do produto sob investigação. Indivíduos que usam doses de reposição fisiológica de prednisona ≤ 10 mg/dia, ou equivalente, são elegíveis.

16. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que podem recidivar.

    Nota: Indivíduos com as seguintes doenças não são excluídos:

    1. Diabetes tipo I controlado.
    2. Hipotireoidismo (desde que seja tratado apenas com terapia de reposição hormonal).
    3. Doença celíaca controlada.
    4. Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase, alopecia).
    5. Qualquer outra doença cuja recorrência não é esperada na ausência de fatores desencadeantes externos.
17. História ou presença de tumores cerebrais metastáticos. Indivíduos com metástases cerebrais confirmadas são elegíveis para o estudo, desde que sejam assintomáticos e radiologicamente estáveis ​​sem a necessidade de tratamento com corticosteroides >10 mg ou profilaxia de convulsões por ≥ 4 semanas antes da primeira dose do produto sob investigação.
18. Foram submetidos a grandes cirurgias dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental.
19. Derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite exigindo drenagem frequente dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto experimental.
20. Sob tratamento com heparina (por exemplo, heparina de baixo peso molecular [HBPM]) ou outros anticoagulantes, como varfarina, quando administrado em dose terapêutica. Os participantes que usam doses profiláticas de heparina (HBPM) são elegíveis.

21. Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição, exceto para o seguinte, se tratado adequadamente:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular local da pele ou relacionado localizado.
    • Câncer de pele não melanoma.
    • Carcinoma in situ da mama ou do colo do útero.
    • Câncer de bexiga não músculo invasivo.
    • Câncer de próstata de baixo grau (Gleason 6 ou inferior) sob vigilância sem planos de intervenção terapêutica ou previamente totalmente ressecado.
22. Histórico ou presença de doença mental descontrolada ou transtorno de abuso de drogas na opinião do Investigador.
23. Espera-se que o sujeito não esteja em conformidade com os procedimentos críticos do estudo e não esteja disposto ou seja capaz de aderir aos requisitos do estudo.
24. O sujeito é considerado inadequado para este estudo clínico, ou a participação neste estudo clínico não é considerada no melhor interesse do sujeito, a critério do Investigador.
25. Outras doenças agudas ou crônicas ou testes laboratoriais anormais que podem: aumentar o risco de participação no estudo ou administração do produto experimental, interferir na interpretação dos resultados do estudo e desqualificar o sujeito para participação no estudo no julgamento do investigador.