Une étude du RC198 chez des patients atteints de tumeurs solides non résécables/métastatiques localement avancées

Critère d'intégration:

1. Sujets capables de comprendre et de donner un consentement éclairé écrit pour participer à cet essai, y compris toutes les évaluations et procédures spécifiées par ce protocole.
2. - Sujets présentant une tumeur maligne solide non résécable ou métastatique localement avancée documentée (histologiquement ou cytologiquement prouvée) pour laquelle le traitement standard n'existe pas, n'est plus efficace ou n'est pas acceptable.
3. Au moins 1 lésion mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
4. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans.
5. Score ECOG PS de 0 ou 1.
6. Espérance de vie prévue > 12 semaines.

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins définie comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L.
   • Numération lymphocytaire absolue ≥ 500/μL.
   • Plaquette ≥ 100 × 109/L.
   • Hémoglobine ≥ 90 g/L sans recevoir d'érythropoïétine (EPO), de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) dans les 14 jours et transfusion sanguine, y compris transfusion de globules rouges et de plaquettes dans au moins 7 jours avant la première dose du produit expérimental.
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou jusqu'à 3 × LSN si syndrome de Gilbert.
   • Alanine aminotransaminase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques. ALT, AST ≤ 5 × LSN en cas de métastase hépatique
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault) ; Protéines urinaires < 2 + ou quantité totale de protéines urinaires sur 24 heures < 1 g.
   • Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN ; rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5.
8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, déterminée par échocardiogramme ou acquisition multiple (MUGA).

9. Volonté d'éviter une grossesse ou d'avoir des enfants selon les critères ci-dessous :

   1. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui ont des rapports hétérosexuels ou les sujets masculins dont les partenaires sexuels sont WOCBP doivent être en mesure et accepter d'utiliser une contraception à double barrière acceptable et hautement efficace à partir du dépistage, pendant l'étude et pendant 6 mois après le dernière dose du produit expérimental, y compris :

      • Utilisation simultanée de contraceptifs hormonaux et doit accepter d'utiliser le même contraceptif hormonal tout au long de l'étude, et un préservatif pour le partenaire masculin.
      • Utilisation simultanée d'un dispositif intra-utérin (DIU) et d'un préservatif pour le partenaire masculin.
      • Utilisation simultanée du diaphragme ou de la cape cervicale et du préservatif pour le partenaire masculin.
      • Partenaire masculin stérile (vasectomisé pendant au moins 6 mois avant la première dose du produit expérimental).
      • L'abstinence véritable, définie comme l'absence de rapports sexuels (couples hétérosexuels). L'abstinence et le retrait périodiques ne sont pas des méthodes acceptables.

      Les sujets ayant des partenaires de même sexe (abstinence de rapports péno-vaginaux) ou qui s'abstiennent de rapports hétérosexuels ne sont pas tenus d'utiliser une contraception lorsque c'est leur mode de vie préféré et habituel.

   2. WOCBP doit avoir un test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) lors du dépistage et un test de grossesse négatif au jour 1 de chaque cycle. En cas de test de grossesse urinaire positif, un test de grossesse sérique sera effectué pour confirmation.
   3. Doit accepter de ne pas donner d'ovules ou de sperme de dépistage, pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de produit expérimental
   4. Doit accepter de ne pas donner d'ovules ou de sperme de dépistage, pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de produit expérimental

Critère d'exclusion:

1. Enceinte ou allaitante.
2. Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avoir l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou des anticorps anti-hépatite C à moins que l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) ne soit pas détecté/négatif. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps de base de l'hépatite B doivent avoir une réaction en chaîne de l'ADN polymérase (PCR) quantitative indétectable et être surveillés conformément aux normes de soins locales/directives institutionnelles.
3. Administration d'un vaccin vivant dans les 28 jours avant la première dose de l'investigation et pendant l'étude. Remarque : Les vaccins saisonniers contre la grippe ou les vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés. Les vaccins intranasaux sont des vaccins vivants et ne sont pas autorisés.
4. Traitements anti-tumoraux antérieurs (y compris la chirurgie, la chimiothérapie, la médecine traditionnelle chinoise, la radiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie biologique, l'hormonothérapie ou les agents expérimentaux pour le traitement du cancer) dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies des agents anti-tumoraux, selon la plus longue , avant la première dose du produit expérimental, ou radiothérapie palliative pour les métastases osseuses dans les 2 semaines précédant la première dose du produit expérimental.
5. Effets indésirables antérieurs résultant de traitements anti-tumoraux antérieurs, qui ne se sont pas résolus au grade 0 ou 1 selon NCI CTCAE v5.0 (à l'exception de l'alopécie, de la fatigue, de la pigmentation et d'autres conditions sans risque de sécurité selon l'opinion de l'investigateur) ou de base dans 4 semaines avant la première administration du produit expérimental.
6. A présenté une toxicité liée au système immunitaire de grade 3 ou supérieur ayant entraîné l'arrêt permanent du médicament (les sujets ayant déjà subi des interruptions temporaires du médicament en raison d'endocrinopathies, etc. sont éligibles).
7. Antécédents de traitement avec un agent ciblant l'IL-15 ou l'IL-2.
8. Hypersensibilité connue à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse des produits expérimentaux ou des suppléments à administrer pendant l'étude.

9. Maladies non contrôlées, y compris :

   1. Infection non contrôlée nécessitant une antibiothérapie systématique, antivirale ou antifongique dans les 4 semaines précédant la première administration du produit expérimental.
   2. Infection active par COVID-19.
   3. Infection tuberculeuse active, ou toujours sous traitement antituberculeux ou ayant reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant la première administration du produit expérimental.
   4. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique Grade II-IV (New York Heart Association [NYHA]), arythmies symptomatiques ou non contrôlées, intervalle QTc > 480 ms ou antécédents personnels ou familiaux de syndrome congénital du QT long/court, angine de poitrine sévère ou instable, coronarienne ou périphérique greffe de pontage artériel.
   5. Hypertension incontrôlable (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg).
   6. Maladies systémiques, y compris le diabète, la fibrose pulmonaire, les maladies pulmonaires aiguës, les maladies pulmonaires interstitielles, la cirrhose, etc.
10. Antécédents de tout événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant la première administration du produit expérimental, y compris infarctus du myocarde, angor instable, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, etc.
11. Antécédents de thrombose veineuse profonde ou de toute autre thrombose grave dans les 3 mois précédant la première administration du produit expérimental (port d'accès veineux implantable ou thrombose dérivée d'un cathéter, ou thrombose veineuse superficielle n'est pas considérée comme une thromboembolie « sévère »).
12. Antécédents d'hémorragie menaçant le pronostic vital ou d'hémorragie gastro-intestinale / variqueuse de grade 3 ou 4 nécessitant une transfusion sanguine, une endoscopie ou une intervention chirurgicale, dans les 3 mois précédant la première administration du produit expérimental.
13. Antécédents d'autres maladies d'immunodéficience acquises/congénitales.
14. Antécédents de greffe d'organe, greffe allogénique de moelle osseuse ou greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques.
15. Une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) dans les 7 jours ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la première dose du produit expérimental. Les sujets utilisant des doses de remplacement physiologiques de prednisone à ≤ 10 mg/jour, ou son équivalent, sont éligibles.

16. Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes pouvant rechuter.

    Remarque : les sujets atteints des maladies suivantes ne sont pas exclus :

    1. Diabète de type I contrôlé.
    2. Hypothyroïdie (à condition qu'elle soit prise en charge uniquement par un traitement hormonal substitutif).
    3. Maladie coeliaque contrôlée.
    4. Maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, psoriasis, alopécie).
    5. Toute autre maladie dont on ne s'attend pas à ce qu'elle se reproduise en l'absence de facteurs déclenchants externes.
17. Antécédents ou présence de tumeurs cérébrales métastatiques. Les sujets présentant des métastases cérébrales confirmées sont éligibles pour l'étude à condition qu'ils soient asymptomatiques et radiologiquement stables sans avoir besoin d'un traitement aux corticostéroïdes> 10 mg ou d'une prophylaxie des crises pendant ≥ 4 semaines avant la première dose du produit expérimental.
18. Avoir subi des interventions chirurgicales majeures dans les 4 semaines précédant la première dose du produit expérimental.
19. Épanchement pleural incontrôlable, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage fréquent dans les 7 jours précédant la première dose du produit expérimental.
20. Sous le traitement de l'héparine (par exemple, l'héparine de bas poids moléculaire [HBPM]) ou d'autres anticoagulants tels que la warfarine lorsqu'il est administré à une dose thérapeutique. Les participants utilisant des doses prophylactiques d'héparine (HBPM) sont éligibles.

21. Diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription, à l'exception des cas suivants s'ils sont traités de manière adéquate :

    • Carcinome local basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou apparenté localisé.
    • Cancer de la peau non mélanique.
    • Carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus.
    • Cancer de la vessie non invasif musculaire.
    • Cancer de la prostate de bas grade (Gleason 6 ou inférieur) faisant l'objet d'une surveillance sans plan d'intervention thérapeutique ou ayant déjà été entièrement réséqué.
22. Antécédents ou présence d'une maladie mentale non contrôlée ou d'un trouble lié à la toxicomanie selon l'enquêteur.
23. On s'attend à ce que le sujet ne respecte pas les procédures d'étude critique et ne veuille pas ou ne puisse pas adhérer aux exigences de l'étude.
24. Le sujet est jugé inapproprié pour cette étude clinique, ou la participation à cette étude clinique est jugée non dans le meilleur intérêt du sujet, à la discrétion de l'investigateur.
25. Autres maladies aiguës ou chroniques ou test de laboratoire anormal pouvant : augmenter le risque de participation à l'étude ou d'administration du produit expérimental, interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et disqualifier le sujet pour la participation à l'étude selon le jugement de l'investigateur.