Badanie RC198 u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi nieoperacyjnymi/przerzutowymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby, które są w stanie zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział w tym badaniu, w tym wszystkie oceny i procedury określone w niniejszym protokole.
2. Pacjenci z udokumentowanym (potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie) miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym lub przerzutowym nowotworem litym, dla którego standardowe leczenie nie istnieje, nie jest już skuteczne lub jest nie do zaakceptowania.
3. Co najmniej 1 mierzalna lub możliwa do oceny zmiana na kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1.
4. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat.
5. Wynik ECOG PS 0 lub 1.
6. Przewidywana długość życia > 12 tygodni.

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek definiowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l.
   • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 500/μl.
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l.
   • Hemoglobina ≥ 90 g/l bez podania erytropoetyny (EPO), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) w ciągu 14 dni oraz transfuzji krwi, w tym krwinek czerwonych i płytek krwi w co co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu.
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN lub do 3 × GGN w przypadku zespołu Gilberta.
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN, gdy nie ma przerzutów do wątroby. ALT, AST ≤ 5 × GGN, gdy występują przerzuty do wątroby
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta); Białko w moczu < 2 + lub dobowa całkowita ilość białka w moczu < 1 g.
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5.
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%, jak określono za pomocą echokardiogramu lub skanu wielobramkowej akwizycji (MUGA).

9. Chęć uniknięcia ciąży lub spłodzenia dzieci na podstawie poniższych kryteriów:

   1. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które angażują się w stosunki heteroseksualne lub mężczyźni, których partnerzy seksualni są WOCBP, muszą być w stanie i wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej, wysoce skutecznej antykoncepcji dwuwarstwowej, począwszy od badania przesiewowego, podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatnia dawka badanego produktu, w tym:

      • Jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych i musi wyrazić zgodę na stosowanie tej samej hormonalnej antykoncepcji przez cały czas trwania badania oraz prezerwatywy dla partnera.
      • Jednoczesne stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) i prezerwatywy dla partnera płci męskiej.
      • Jednoczesne stosowanie diafragmy lub kapturka dopochwowego i prezerwatywy dla partnera.
      • Bezpłodny partner (po wazektomii przez co najmniej 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu).
      • Prawdziwa abstynencja, definiowana jako brak współżycia seksualnego (pary heteroseksualne). Okresowa abstynencja i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami.

      Osoby z partnerami tej samej płci (wstrzymanie się od stosunku prąciowo-pochwowego) lub osoby, które są abstynentami od stosunków heteroseksualnych, nie muszą stosować antykoncepcji, jeśli jest to ich preferowany i zwyczajowy tryb życia.

   2. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z beta-gonadotropiną kosmówkową (β-hCG) w surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego w 1. dniu każdego cyklu. W przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego z moczu, w celu potwierdzenia zostanie wykonany test ciążowy z surowicy.
   3. Musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych ani nasienia z badań przesiewowych w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu
   4. Musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych ani nasienia z badań przesiewowych w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu

Kryteria wyłączenia:

1. Ciąża lub karmienie piersią.
2. Znany jako ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), ma antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, chyba że kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) jest niewykryty/ujemny. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B muszą mieć niewykrywalną ilościową reakcję łańcuchową polimerazy DNA (PCR) i być monitorowani zgodnie z lokalnymi standardami opieki/wytycznymi instytucji.
3. Podanie żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki oraz w trakcie badania. Uwaga: Szczepionki sezonowe przeciwko grypie lub chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) są na ogół szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone. Szczepionki donosowe są żywymi szczepionkami i nie są dozwolone.
4. Wcześniejsze terapie przeciwnowotworowe (w tym chirurgia, chemioterapia, tradycyjna medycyna chińska, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna lub eksperymentalne środki do leczenia raka) w ciągu 4 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leków przeciwnowotworowych, w zależności od tego, który okres jest dłuższy przed pierwszą dawką badanego produktu lub paliatywną radioterapią przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego produktu.
5. Wcześniejsze działania niepożądane wynikające z wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, które nie zmniejszyły się do stopnia 0 lub 1 zgodnie z NCI CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia, zmęczenia, pigmentacji i innych stanów, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa w opinii badacza) lub wartości wyjściowej w ciągu 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego produktu.
6. Doświadczona uprzednia toksyczność immunologiczna stopnia 3 lub wyższego, która spowodowała trwałe odstawienie leku (pacjenci z wcześniejszą czasową przerwą w leczeniu z powodu endokrynopatii itp. kwalifikują się).
7. Historia terapii środkiem ukierunkowanym na IL-15 lub IL-2.
8. Znana nadwrażliwość na jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie badanego produktu lub suplementu, który ma być podawany podczas badania.

9. Niekontrolowane choroby, w tym:

   1. Niekontrolowana infekcja wymagająca systematycznych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego produktu.
   2. Aktywna infekcja COVID-19.
   3. Czynna infekcja gruźlicy lub nadal w trakcie leczenia przeciwgruźliczego lub otrzymywała leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed pierwszym podaniem badanego produktu.
   4. Objawowa zastoinowa niewydolność serca stopnia II-IV (New York Heart Association [NYHA]), objawowe lub niekontrolowane zaburzenia rytmu, odstęp QTc > 480 ms lub wrodzony zespół długiego/krótkiego odstępu QT w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, choroba wieńcowa lub obwodowa pomostowanie tętnicy.
   5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg).
   6. Choroby ogólnoustrojowe, w tym cukrzyca zwłóknienie płuc, ostra choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc, marskość wątroby itp.
10. Historia jakiegokolwiek tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego produktu, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, zatorowość płucna, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny itp.
11. Historia zakrzepicy żył głębokich lub innej ciężkiej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego produktu (port dostępu do żyły wszczepialnej lub zakrzepica pochodząca z cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „ciężką” chorobę zakrzepowo-zatorową).
12. Krwawienie zagrażające życiu lub krwawienie z przewodu pokarmowego/żylaków stopnia 3. lub 4. w wywiadzie wymagające transfuzji krwi, endoskopii lub zabiegu chirurgicznego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego produktu.
13. Historia innych nabytych/wrodzonych chorób niedoboru odporności.
14. Historia przeszczepu narządu allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
15. Stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) w ciągu 7 dni lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego produktu. Kwalifikują się pacjenci stosujący fizjologiczne dawki zastępcze prednizonu ≤ 10 mg/dobę lub ich odpowiedniki.

16. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych, które mogą nawracać.

    Uwaga: Pacjenci z następującymi chorobami nie są wykluczeni:

    1. Kontrolowana cukrzyca typu I.
    2. Niedoczynność tarczycy (pod warunkiem, że jest leczona wyłącznie hormonalną terapią zastępczą).
    3. Kontrolowana celiakia.
    4. Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie).
    5. Każda inna choroba, która nie przewiduje się nawrotu przy braku zewnętrznych czynników wyzwalających.
17. Historia lub obecność przerzutowych guzów mózgu. Pacjenci z potwierdzonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się do badania pod warunkiem, że są bezobjawowi i stabilni radiologicznie bez potrzeby leczenia kortykosteroidami >10 mg lub profilaktyki napadów padaczkowych przez ≥ 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu.
18. Przeszli poważne operacje w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu.
19. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu.
20. Podczas leczenia heparyną (np. heparyną drobnocząsteczkową [LMWH]) lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna, podawanymi w dawkach terapeutycznych. Kwalifikują się uczestnicy stosujący profilaktyczne dawki heparyny (LMWH).

21. Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem, z wyjątkiem następujących, jeśli jest odpowiednio leczone:

    • Miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub pokrewny zlokalizowany.
    • Nieczerniakowy rak skóry.
    • Rak in situ piersi lub szyjki macicy.
    • Nieinwazyjny rak pęcherza moczowego.
    • Rak gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości (Gleason 6 lub niższy) poddawany obserwacji bez planów interwencji leczniczej lub wcześniej całkowicie usunięty.
22. Historia lub obecność niekontrolowanej choroby psychicznej lub zaburzenia związanego z nadużywaniem narkotyków w opinii Badacza.
23. Oczekuje się, że pacjent nie będzie przestrzegał krytycznych procedur badawczych i nie chce lub nie jest w stanie przestrzegać wymagań badania.
24. Uczestnik zostanie uznany za nieodpowiedniego do tego badania klinicznego lub udział w tym badaniu klinicznym zostanie uznany za sprzeczny z najlepszym interesem uczestnika, według uznania Badacza.
25. Inne ostre lub przewlekłe choroby lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą: zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub podawania badanego produktu, zakłócać interpretację wyników badania i dyskwalifikować uczestnika z udziału w badaniu w ocenie Badacza.