Účinnost rituximabu V MyasthEnia Gravis (ZLEPŠIT) (REFINE)

Kritéria pro zařazení:

A. Pozitivní sérologický test na titry protilátek anti-AChR nebo anti-MuSK potvrzený screeningem (povolen jeden opakovaný test) a

Alespoň jedno z následujících:

i) – Anamnéza abnormálních výsledků testů neuromuskulárního přenosu prokázaných jednovláknovou elektromyografií nebo opakovanou nervovou stimulací; nebo ii)-Historie pozitivního anticholinesterázového testu (např. edrofoniumchloridový test); nebo iii) - pacient prokázal zlepšení příznaků MG na perorálních inhibitorech cholinesterázy, jak bylo hodnoceno ošetřujícím lékařem; nebo iv) - Klinický syndrom konzistentní s diagnózou MG a není jinak vysvětlen jiným stavem. C. Klinická klasifikace MGFA Třída II, III nebo IV v době screeningu a randomizace.

d. Skóre MG-ADL 5 nebo vyšší při screeningu a při randomizaci, přičemž > 50 % tohoto skóre je připisováno neočním položkám. E. QMG skóre 11 nebo vyšší při screeningu a při randomizaci. F. Ochota a schopnost dodržovat protokol, dokončit hodnocení studie a vrátit se na následné návštěvy.

G. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od doby screeningu a po dobu 12 měsíců po poslední dávce IP používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (tabulka 1). Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. h. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo ženy, které nejsou postmenopauzální (definované jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).

i. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat kondom od 1. dne po dobu trvání studie a 3 měsíce po poslední dávce IP. Vzhledem k tomu, že mužský kondom není vysoce účinnou antikoncepční metodou, důrazně se doporučuje, aby partnerky mužského studijního subjektu také během tohoto období používaly vysoce účinnou metodu antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího pacienta vystavil nepřijatelnému riziku komplikací, narušoval hodnocení IP nebo zkresloval interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
2. Kojící nebo březí ženy nebo ženy, které zamýšlejí otěhotnět kdykoli od podepsání formuláře informovaného souhlasu (ICF) během RCP plus 6 měsíců po poslední dávce IP.
3. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu v době < 1 rok před screeningem nebo jakýkoli stav spojený se špatnou compliance podle posouzení zkoušejícího.
4. Zaměstnanci místa a jejich rodinní příslušníci.
5. V současné době zavázán instituci na základě úředního nebo soudního příkazu.
6. Subjekty s diagnózou vrozených myastenických syndromů.
7. Známá porucha imunodeficience, včetně infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
8. Thymektomie během ≤ 12 měsíců před vstupní návštěvou (1. den) nebo plánovaná tymektomie během trvání RCP.

10. Příjem následujících léků nebo léčby kdykoli před randomizací:

1. Alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®)
2. Celkové lymfoidní ozáření
3. Transplantace kostní dřeně
4. T-buněčná vakcinační terapie
5. Natalizumab (Tysabri®) 10. Příjem JAKÉKOLI imunosupresivní léčby (kromě kortikosteroidů) KDYKOLI před randomizací (jako je azathioprin, mykofenolát mofetil nebo kyselina mykofenolová, cyklosporin (kromě očních kapek), takrolimus (kromě lokálního), metotrexát, cyklofosfamid, tocilizumab (A) 11 . Příjem během 4 týdnů před 1. dnem:

A. Intravenózní imunoglobulin (IVIg) b. Léčba výměnou plazmy (PLEX) 12. Současné použití:

1. Prednison < 20 mg/den nebo < 40 mg po dobu 2 dnů (nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů)

2. Pyridostigmin > 480 mg/den nebo nestabilní dávka během 2 týdnů před 1. dnem 13. Současné/předchozí zařazení do jiné klinické studie zahrnující hodnocenou léčbu během 4 týdnů nebo 5 poločasů hodnocené léčby, podle toho, co je delší, před 1. dnem.

   14. Příjem živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před randomizací. Podání inaktivovaných (usmrcených) vakcín je přijatelné. 15. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na biologické látky v anamnéze nebo známá alergie na kteroukoli složku přípravku IP. 16. Anamnéza rekurentních závažných infekcí (např. vyžadujících hospitalizaci nebo IV antibiotika).

   17. Do 2 týdnů před screeningovou návštěvou: klinicky významná aktivní infekce vyžadující antimikrobiální léčbu, ale umožňující chronické infekce nehtů. 18. Neresekovaný thymom (Poznámka: subjekty s benigním thymomem resekovaným > 1 rok před screeningem se mohou přihlásit. Benigní je definováno jako žádné známé metastázy a žádné rozšíření do pouzdra nebo za něj při patologickém vyšetření. Před randomizací podle standardní péče muselo být provedeno zobrazení k vyhodnocení thymomu). 19. Historie rakoviny, kromě následujících:

A. Karcinom děložního čípku in situ léčený se zjevným úspěchem kurativní terapií po dobu > 12 měsíců před screeningem b. c. kožní bazaliom nebo spinocelulární karcinom léčený se zjevným úspěchem kurativní terapií po dobu > 12 měsíců před screeningem. Karcinom prostaty léčený radikální prostatektomií nebo radioterapií s kurativním záměrem > 3 roky před screeningem a bez známé recidivy nebo současné léčby d. Maligní thymom (tj. Masaoka stadium ≥ IIa) resekováno > 5 let před screeningem bez známek aktivního onemocnění a bez terapie během předchozích 5 let. Před randomizací podle standardní péče muselo být provedeno zobrazení k vyhodnocení thymomu 21. Spontánní nebo umělý potrat, mrtvé nebo živé narození nebo těhotenství ≤ 4 týdny před screeningem.

22. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit při screeningu (může být proveden jeden opakovaný test k potvrzení výsledků před randomizací ve stejném období screeningu):

A. Zvýšené jaterní enzymy (aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5 × horní hranice normy (ULN)). b. Celkový bilirubin > 1,5 × ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem). Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 d. počet CD19+ B-buněk < 40 buněk/μl e. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,2 × 103 buněk/μl f. Počet krevních destiček < 75 000/μL (nebo < 75 × 109/L) g. Hemoglobin < 8,0 g/dl h. Celkový imunoglobulin < 600 mg/dl 23. Pozitivní test na chronickou infekci hepatitidy B při screeningu, definovaný jako (1) pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo (2) pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B (anti-HBc) PLUS negativní povrchová protilátka hepatitidy B (anti-HBs) . Poznámka: Subjekty s pozitivní pouze anti-HBs nebo pozitivní anti-HBc plus pozitivní anti-HBs a negativní HBsAg se mohou zapsat. 24. Pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C. 25. Pozitivní test na HIV. 26. Krevní transfuze do 4 týdnů před screeningem nebo během screeningového období.

27. Neschopnost číst. 28. Anamnéza aktivní nebo latentní tuberkulózy (TB) nebo pozitivní test QuantiFERON®-TB Gold při screeningu, pokud léčba tuberkulózy nebyla dokončena podle místních doporučení. Subjekty s latentní TBC nebo pozitivním testem QuantiFERON®-TB Gold, kteří jsou aktivně na léčbě proti TBC, se mohou přihlásit, pokud dokončili alespoň 1 měsíc léčby proti TBC a hodlají dokončit celou léčbu proti TBC. Subjekty s neurčitým výsledkem testu QuantiFERON®-TB Gold se mohou přihlásit, pokud je opakovaný test QuantiFERON®-TB Gold negativní nebo je negativní tuberkulinový kožní test.